[发明专利]一种SHP2小分子选择性抑制剂及其在制备抗肺癌药物中的应用

说明书

一种SHP2小分子选择性抑制剂及其在制备抗肺癌药物中的应用，本发明提供了式I所示化合物、或其盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其氘代物。本发明化合物与SHP2能够通过形成氢键以及疏水作用进行对接，能够抑制SHP2磷酸化，并特异性抑制SHP2活性，对肺癌A549细胞增殖具有明显的特异性抑制作用。同时，本发明化合物能够显著提高凋亡相关蛋白cleaved caspase‑3，cleaved caspase‑8，cleaved caspase‑9以及cleaved‑PARP的表达，诱导A549细胞凋亡，抑制A549细胞侵袭。所以，本发明化合物在制备SHP2抑制剂、以及治疗和/或预防癌症的药物，特别是治疗和/或预防肺癌的药物中具有非常好的应用前景。。

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种SHP2小分子选择性抑制剂及其在制备抗肺癌药物中的应用。

背景技术

蛋白酪氨酸磷酸酶(Src homologyphosphotyrosylphosphatase 2，SHP2)是由PTPN11基因编码的一种广泛分布在人体许多组织的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2含有两个SH2结构域(分别为N-SH2和C-SH2)和催化(PTP)结构域。PTP结构域具有催化活性，两个SH2结构域作为磷酸酪氨酸结合结构域，调节PTP与其底物的相互作用。与磷酸化酪氨酸残基结合改变了N-SH2结构域的构象，阻碍了其与PTP结构域的结合，引起SHP2活化。生物化学与遗传学研究表明SHP2在很多生长因子、细胞因子以及RAS信号转导中具有重要作用，并参与细胞增殖、迁移、侵袭的调控。SHP2在RAS-MAPK通路活化的作用及其作为JAK-STAT信号通路重要的负调节剂使SHP2成为某些类型白血病和一些实体肿瘤病理过程中的关键癌基因。目前，在已经许多肿瘤中发现SHP2的异常表达，在幼年型骨髓单核细胞白血病，儿童骨髓增生异常综合征，B细胞急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病中发现了PTPN11基因增益型突变体；在约35％散发性青少年粒单核细胞白血病中发现PTPN11基因突变；此外，SHP2的突变也导致了50％的努南综合征。与此同时，在胃癌、肝癌、乳腺癌、胰管腺癌和肺癌等实体肿瘤中也发现了PTPN11突变基因。多数SHP2突变增加了该蛋白的催化活性，其主要减弱了N-SH2的自抑制作用。

蛋白酪氨酸磷酸酶(Src homologyphosphotyrosylphosphatase 2，SHP2)，是一种由PTPN11编码，它是第一个发现的致癌酪氨酸磷酸酶，SHP2参与许多细胞信号通路的调控。小分子化合物靶向SHP2可能是一种极具前景的治疗手段。

研究发现，抑制SHP2的活性能够明显抑制肿瘤的生长，因此，小分子化合物靶向SHP2可能是肿瘤化学治疗中一种极具前景的治疗手段。然而，由于SHP2与SHP1的PTP结构域上70％的同源序列，开发特异性抑制SHP2的PTP抑制剂是一项极具困难的工作。

筋骨草属植物包括约301种，主要分布在亚洲，非洲，澳大利亚，欧洲和北美洲。该属植物用于民间药物，特别是用于治疗发热、牙痛、痢疾、高血压、糖尿病、胃肠疾病、驱虫等，其同时也具有抗菌、抗真菌、消炎、防虫、抗肿瘤等作用。

但是，筋骨草属植物抗肿瘤的药效物质基础至今未明，迄今为止，国内外学者对筋骨草属植物的化学成分亦研究不足。因此，研究筋骨草属植物中的化学成分，寻找一种新的特异性SHP2抑制剂，在制备抗肿瘤药物中具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种SHP2小分子选择性抑制剂及其在制备抗肺癌药物中的应用。

本发明提供了一种式I所示化合物、或其盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其氘代物：