[发明专利]一种伊伐布雷定手性中间体化合物

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种伊伐布雷定手性中间体化合物。本发明制备伊伐布雷定手性中间体化合物的方法包括：以3.4‑二甲氧基双环[4.2.0]辛‑1.2.5‑三烯‑7‑酮为原料，在手性催化剂及还原剂作用下，制得手性中间体(R)‑3.4‑二甲氧基双环[4.2.0]辛‑1.2.5‑三烯‑7‑醇。本发明同时提供一种利用该手性化合物高效制备伊伐布雷定重要中间体(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑氰基‑苯并环丁烷的新方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；避免了传统拆分及手性分离柱的繁琐操作，更适合适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种伊伐布雷定手性中间体化合物。

背景技术

伊伐布雷定(ivabSadine),化学名3-(3-{[((7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基]甲氨基}丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂-2-酮，首个选择性特异性IF(控制窦房结内的自发舒张去极化和调节心率)抑制剂，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用；2005年10月25日获欧洲医药评审局(EMA)批准上市，商品名为PSocoSalan，用于治疗伴有正常窦性心律，对β受体阻滞剂禁忌或者不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗，结构如下：

目前关于伊伐布雷定及其相关中间体的合成逐渐成为各药企研究的热点之一。主要的合成方法是对来自原研公司申请的专利的优化和改进，如美国专利US5296482以4,5-二甲氧基-1-腈基-苯并环丁烷在四氢吠喃中经硼烷还原得到伯胺化合物3，再与氯甲酸乙酯反应生成化合物4，经氢化锂铝还原得到消旋化合物5，化合物5经右旋樟脑磺酸拆分，得到(S)-构型的化合物6；以化合物7为起始原料得化合物8；化合物6和8在丙酮中回流反应，得到化合物9，再经氢化还原得伊伐布雷定，与盐酸成盐即得目标产物1，反应式如下：

该反应中在得到(S)-构型的化合物6时采用右旋樟脑磺酸对消旋的化合物5进行拆分，收率很低仅4～5％。

对于化合物6的手性制备，中国专利申请CN1699331报道了一种以利用广学活性二酸式化合物的伯胺进行拆分，得到(S)-构型的光学活性胺，进一步与氯甲酸乙酯反应后还原的光学活性中间体6，该方法只有30％的总收率：

中国专利申请CN1699331报道的拆分方法需要与拆分试剂反应获得悬浮液、抽滤、固体重结晶过夜、再与碱反应转化成有光学活性的胺，过程操作繁琐，耗时长，人工成本高。

中国专利申请CN103540625A记载了酶促酰化反应制备光学的中间体的方法：

该方法获得的光学的中间体需进一步处理，且酶需要临时制备，操作繁琐。

由上述获得(S)-构型的光学活性胺方法可见，几种方法的收率均不理想，且拆分合成法至少在成一半以上的中间体的浪费，因此如何快速构建伊伐布雷定重要手性中间体是目前急需要解决的问题。

发明内容

为了解决现有技术中伊伐布雷定重要手性中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-氰基-苯并环丁烷制备过程中拆分复杂、操作繁琐，收率低，纯度低等问题，本发明提供了一种伊伐布雷定手性中间体化合物II，并提供了该化合物的制备方法；以及利用该化合物合成伊伐布雷定的重要手性中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-氰基-苯并环丁烷新方法，该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。

本发明具体通过如下技术方案实现：

一种如式II所示伊伐布雷定手性中间体化合物：