[发明专利]一种基于胶原的天然高分子水凝胶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种基于胶原的天然高分子水凝胶及其制备方法，属于水凝胶领域。本发明首先合成了一种糖原衍生物用作交联剂氧化胍基糖原，该糖原衍生物表面有多种基团，能够通过化学键与静电作用将无机成分羟基磷灰石和有机成分胶原连接起来，可以将天然高分子材料与无机材料进行更合的结合和联用，从而形成能够有效定向诱导MSCs分化的水凝胶。本发明制备得到的基于胶原的天然高分子水凝胶料具有一定的拉伸性、弹性以及可弯折能力，压缩模量与弹性模量处于能够使骨髓间充质干细胞分化成软骨、成骨的区间范围内，在面对较大的骨损伤时，可以保证不易被破坏。

技术领域

本发明涉及一种基于胶原的天然高分子水凝胶及其制备方法，属于水凝胶领域。

背景技术

现代社会的人们生活节奏快，习惯于快速行走，从而易导致骨骼以及软骨损伤的发生。因为骨组织中缺乏淋巴、血管以及神经分布，在修复过程中缺乏营养供给，仅靠基质、关节腔滑液的有限营养以及成骨与软骨细胞微弱的自身分裂能力，使得骨组织无法进行有效的自我修复。软骨损伤后会引起膝关节疼痛、关节失稳、关节僵硬等临床症状，严重时会发生继发骨性关节炎，这也是是引起肢体功能障碍及残疾的重要原因，会严重影响患者生活质量。故软骨损伤的修复问题是现代医疗的一个重点关注问题。

现有的骨损伤治疗方法主要分成两种，即手术法和组织工程法。手术方法虽具有一定疗效，但对患者的膝关节功能改善作用有限，且手术过程复杂，操作难度大，患者还需忍受手术带来的疼痛。组织工程法可以通过模仿细胞外环境的关键部分来改变干细胞的分化情况，其中，间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是多能细胞，其可在体外和体内产生间充质和非间充质组织，并且拥有出色的分化能力，可分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。此外，还可以通过调节生物材料的物理性质来调节干细胞的分化，生物材料的物理性质包括成分、机械性能、2D形貌和3D空间等因素，尤其是2D表面上的化学功能的特定性质诸如刚度、表面的电荷和亲水性等因素已被证明对干细胞的分化有重要影响。细胞外基质(extracellular matrix，ECM)衍生的蛋白质和/或肽，例如I型胶原蛋白，被引入到基质上，用于选择性指导神经发生、肌生成和成骨。除有机分子外，无机元素也可用于指导细胞分化，例如，现有技术发现将羟基磷灰石相添加到材料中有更好的细胞和蛋白质粘附性，增强了细胞增殖以及更高的成骨基因的表达。

在软骨及成骨修复方面，国内及国际上已有一些生物支架、海绵的相关研究。生物支架与海绵可以用作填充物，同时引导干细胞在其上黏附生长。相比支架和海绵这类固体支架，水凝胶材料拥有更易亲水的三维网络结构，在水中可以快速溶胀并保持大量体积的水而不溶解。水凝胶的此特性使其在组织工程的应用方面具有很高的价值，水凝胶在植入生物体后，其自身与生物流体和组织之间的接触面趋于模糊，能够降低表面张力、减少细胞和蛋白在表面的吸附、降低其与周围的摩擦并减小对周围组织的破坏，从而避免炎症发生。

目前，现有技术公开过将胶原和羟基磷灰石相结合制备得到软骨材料的报道，但是现有技术主要将二者进行简单的物理混合，这种技术无法将羟基磷灰石与胶原进行交联，在后续使用过程中，由于密度以及在体内的存在形式不同，会导致二者极易分离，在体内应用时会存在一定的风险，因此需要寻找一种克服二者无法长期共存的水凝胶体系。

发明内容

【技术问题】

现有技术的水凝胶存在无机组分在其中分布不均匀、无法长期稳定存在的问题。

【技术方案】

为了解决上述问题，本发明首先合成了一种糖原衍生物用作交联剂，该糖原衍生物表面有多种基团，能够通过化学键与静电作用将无机成分羟基磷灰石和有机成分胶原连接起来，可以将天然高分子材料与无机材料进行更合的结合和联用，从而形成能够有效定向诱导MSCs分化的水凝胶。

首先，本发明提供了一种氧化胍基糖原，所述氧化胍基糖原的结构式为：