[发明专利]一种他达拉非中间体的制备方法有效

专利信息
申请号: 201911038552.0 申请日: 2019-10-29
公开(公告)号: CN110627786B 公开(公告)日: 2020-11-24
发明(设计)人: 杨丽芳;袁红波;余盈盈;王雪姣;侯岳华;邹斌彬 申请(专利权)人: 株洲千金药业股份有限公司;湖南千金湘江药业股份有限公司
主分类号: C07D471/04 分类号: C07D471/04
代理公司: 广州粤高专利商标代理有限公司 44102 代理人: 冯振宁
地址: 412000 湖南*** 国省代码: 湖南;43
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摘要:
搜索关键词: 一种 达拉非 中间体 制备 方法
【说明书】:

发明属于化学合成领域,具体涉及一种他达拉非中间体的制备方法。所述方法以较为容易获得的胡椒酸酰氯等为原料,在一定试剂配比、反应温度条件下,可以高收率的制备得到高纯度的他达拉非中间体,并且,整个合成过程可以看成是一步反应,与现有技术相比,显著减少了复杂的反应步骤,反应条件温和,操作简单,可应用于他达拉非的大规模产业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域。更具体地,涉及一种他达拉非中间体的制备方法。

背景技术

他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂,经FDA批准,于2003年作为治疗男性勃起功能障碍(MED)的药物在美国上市。近期临床研究发现,他达拉非还可以用来治疗肺动脉高压,应用前景广泛。与类似药西地那非或伐地那非相比,他达拉非具有活性高、起效快、药效长、副作用小等优势,一直是研究开发的热点。

目前,现有技术主要以D-色氨酸甲酯、D-色氨酸甲酯盐酸盐、D-色氨酸、Nα-Boc-D-色氨酸为原料与胡椒醛或其类似物反应,经过一系列的合成步骤制备他达拉非。上述合成路线都需要经过多步反应,同时产生多种不同的中间体。中间体1即为制备他达拉非过程中诸多中间体中的一种,可以由D-色氨酸甲酯与胡椒醛反应制备得到:

但该方法所采用的胡椒醛为管制类药物不易获得,不利于大规模生产。

为了解决上述原料问题,伍普华等人公开了另一种制备中间体1的合成路线:

在上述合成路线中,先将D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒酸酰氯缩合制得化合物9,经劳森试剂作用制得化合物10,最后经过碘甲烷回流、硼氢化钠还原环化制备得到化合物7(中间体1),收率为62.5%(伍普华,谢义鹏.他达拉非合成路线图解[J].中国药物化学杂志,2015,25(05):407-410.)。虽然该方法避免了使用管制类原料胡椒醛,但是步骤繁多,容易产生多种副产物,收率不高,且最后一步需要在-78℃条件下反应,再加上反应过程中使用的劳森试剂气味难闻,不适合实际生产。

因此,迫切需要提供一种避免使用管制类试剂,步骤简单,反应条件温和,收率高,纯度好的他达拉非中间体制备方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术反应中常使用管制类试剂,步骤繁琐,反应条件苛刻等缺陷和不足,提供一种避免使用管制类试剂,步骤简单,反应条件温和,收率高,纯度好的他达拉非中间体制备方法。

本发明上述目的通过以下技术方案实现:

一种他达拉非中间体的制备方法,反应路线如下:

具体包括以下步骤:

将D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒酸酰氯溶于非质子类有机溶剂中,加入三氟乙酸,在氮气保护下,30~45℃搅拌反应8~12h,再加入三乙酰氧基硼氢化钠,继续反应2~4h,后处理,分离,得中间体1;

其中,所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和三氟乙酸的物质的量比为1:(0.02~0.5)。

上述反应的机理可能为:

首先,D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒酸酰氯在微量酸性催化剂三氟乙酸的作用下先进行傅克-酰基化反应,再进行席夫碱的反应,形成的亚胺化合物不稳定,加入三乙酰氧基硼氢化钠进一步还原胺化形成中间体1。整个反应过程一气呵成,无需分离中间产物,通过添加三乙酰氧基硼氢化钠控制反应的进程,可以看成一步反应制备得到中间体1。

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