[发明专利]一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法

说明书

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法。所述方法主要有成环、取代、脱异丙叉基等4个步骤，采用较为容易获得的化合物I、化合物II作为原料，结合碱性催化剂等试剂进行合成反应，进一步限定碱性催化剂和温度，所得产物转化率、收率显著提高，目标产物不需要采用柱层析纯化也能95％以上的纯度，操作简单，适合大规模产业化生产替格瑞洛中间体氧化物杂质化合物VII，有利于合成替格瑞洛过程中对该杂质的检测监控。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法。

背景技术

替格瑞洛是由美国阿斯利康公司研发的一种新型的具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的P2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有显著的抑制作用，口服使用后起效迅速，能有效改善极性冠心病患者的症状。并且，替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再进行手术治疗的患者尤为适用。与类似药物氯吡格雷相比，替格瑞洛可以显著降低血管原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率，从而降低血栓性心血管事件的发生。

目前，替格瑞洛的主流合成路线为：

在上述合成路线化合物TG-1制备TG-2的过程中，添加的亚硝酸类化合物具有强氧化性，可能会使硫醚化合物被氧化，生成亚砜或砜类化合物杂质，杂质存在于终产品中，影响替格瑞洛原料药的纯度，需要在合成替格瑞洛过程中对杂质进行检测监控，从而控制替格瑞洛原料药的质量。杂质化合物VII是替格瑞洛合成过程中产生的氧化杂质中的一种，在替格瑞洛的合成过程中含量非常低，难以分离，且现有技术尚无针对杂质化合物VII的合成方法，难以获得大量的、高纯度的化合物VII，缺少相应的对照品，在合成替格瑞洛过程中难以对该杂质进行检测。

因此，迫切需要提供一种收率高、纯度好的替格瑞洛中间体氧化杂质化合物VII的制备方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术缺少替格瑞洛中间体氧化杂质化合物VII合成方法，缺少高纯度化合物VII对照品的不足，提供一种新的替格瑞洛中间体氧化杂质化合物VII的制备方法。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法，反应路线如下：

具体包括以下步骤：

S1.将化合物I、化合物II、碱性催化剂溶于极性质子类有机溶剂中，搅拌5～15min，40～70℃回流反应6～10h，后处理、分离，得化合物III；

S2.于反应瓶中加入步骤S1.所得化合物III、三氯氧磷，0～24℃下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺，反应4～5h，后处理、分离，得化合物IV；

S3.将步骤S2所得化合物IV加入二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶液中，0～5℃搅拌5～15min，反应5～8h，后处理、分离，得化合物V；

S4.将步骤S3.所得化合物V、化合物VI溶于质子类有机溶剂中，边搅拌边加入三乙胺，反应8～12h，后处理、分离，得化合物VII。

其中，步骤S1.中，所述碱性催化剂为三乙胺、碱金属氢氧化物、水溶性碳酸盐或醇钠。

本发明提供了一种全新的替格瑞洛中间体氧化物杂质VII的制备方法，该制备方法S1步骤中的成环反应是取代与消除相互竞争的过程，碱性催化剂、溶剂的选择以及温度的控制都对成环反应都存在一定的影响，影响着化合物III的收率和纯度，从而间接影响目标产物化合物VII的收率和纯度。