[发明专利]一种制备吡啶-2-硫醇的方法

说明书

本发明提供了一种制备吡啶‑2‑硫醇的方法，属于药物合成技术领域，以2‑卤代吡啶为原料，与硫脲反应，制备出吡啶‑2‑硫醇，其工艺路线如下图：其中，式II为2‑卤代吡啶的化学式，式II中R为H、C1‑C6脂肪烃或C1‑C6取代的苯基；式II中X为氟、氯、溴或者碘原子；在硫脲酸水溶液中，以2‑卤代吡啶为原料，在80‑120℃下，使2‑卤代吡啶转化完全，控制反应温度在50‑100℃，再加入碱水溶液，继续反应至中间态完全转化为吡啶‑2‑硫醇，再调节溶液至pH为3.6‑6.5，之后加入有机溶剂萃取，萃取的次数为3‑5次，分液，有机相浓缩至干，得到吡啶‑2‑硫醇粗品，将粗品加入有机溶剂中重结晶得到吡啶‑2‑硫醇纯品。

方法领域

本发明属于药物合成技术领域，具体是一种制备吡啶-2-硫醇的方法。

背景方法

吡啶-2-硫醇及其衍生物广泛应用于农药、医药中间体等领域，吡啶-2-硫醇是全球最大的成人减肥药奥利司他(Orlistat)的关键中间体合成中的一个核心片段，引入2-巯基吡啶，可以有效控制缩合反应的选择性，是目前不可替代的、最经济的一种硫酯保护基团。

奥利司他的生产工艺路线如下：

文献synlett.2007,Vol.18,第2272-2276页介绍了一种采用2-碘吡啶与硫氢化钠反应制备吡啶-2-硫醇的方法，如下路线：

该方法采用2-碘吡啶为原料，原料价格昂贵；用比较便宜的硫氢化钠在乙二醇和DMSO混合溶剂在高温下反应，收率可以达到76％，但是该方法主要存在乙二醇与2-碘吡啶反应的副产物和高温下DMSO的氧化性导致吡啶-2-硫醇被进一步氧化为联二吡啶硫醚，这些杂质的引入导致产品难于提纯，此外大量有机溶剂的使用，产生大量废液。

文献Journal of the American Chemical Society 1946，Vol.68,第342页报道一种采用2-溴吡啶与硫氢化钾在乙二醇中，150摄氏度高温反应，以65％收率得到吡啶-2-硫醇，该方法需要150℃的高温，条件刻薄，耗能高，收率较低。

文献jcs，1942，第584页报道了一种2-氯吡啶与硫脲反应，采用叔丁醇钾和联吡啶为配体，最后用酸处理反应液得到吡啶-2-硫醇，反应路线如下：

该方法未见收率报道。

发明内容

针对上述现有的制备吡啶-2-硫醇的方法存在反应温度高，耗能高，且会产生大量有机废液，产率低下的缺陷。

一种制备吡啶-2-硫醇的方法，以2-卤代吡啶为原料，与硫脲反应，制备出吡啶-2-硫醇，其工艺路线如下图：

其中，式II为2-卤代吡啶的化学式，式II中R为H、C1-C6脂肪烃或C1-C6取代的苯基；式II中X为氟、氯、溴或者碘原子。

本申请的技术方案中，以2-卤代吡啶为原料，与硫脲在水溶液中反应制备吡啶-2-硫醇，反应条件温和，该方法绿色环保，获得的吡啶-2-硫醇产率高，适合工业化生产。

一种制备吡啶-2-硫醇的方法，包括以下步骤：

S1：将硫脲溶解于酸水溶液中，搅拌形成悬浊液；

S2：将2-卤代吡啶加入上述悬浊液中，控制反应温度，使2-卤代吡啶转化完全，得第一反应溶液；

S3：控制反应温度，向第一反应溶液中加入碱水溶液，继续反应至中间态完全转化为吡啶-2-硫醇，得碱性溶液；所述中间态如式III所示；

S4：向碱性溶液中加入酸至溶液为微酸性，得第二反应溶液；