[发明专利]乙酰氨基阿维菌素晶型A、晶型B、非晶体及其制备方法

说明书

本发明公开了乙酰氨基阿维菌素多晶型，具体而言，主要涉及乙酰氨基阿维菌素晶型A、晶型B、非晶体及其制备方法。所述晶型物A及非晶体可以通过将乙酰氨基阿维菌素溶解在良性有机溶剂中，再加入不良溶剂析出结晶，降温后，过滤，干燥而得。晶型B可通过将非晶体悬浮于混合液中结晶制备得到。本发明的乙酰氨基阿维菌素多晶型具有以下优良特性：理化性质稳定、流动性好，制备方法简单易操作，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于兽药、化学工程结晶技术领域，具体涉及乙酰氨基阿维菌素晶型A、晶型B、非晶体及其制备方法。

背景技术

乙酰氨基阿维菌素是1996年由美国Merck公司开发的一种大环内酯类抗生素，具有高生物活性及低毒性(对哺乳动物及水生生物)，是一种高效、广谱、低残留的兽用祛虫药物，对绝大多数线虫和节肢昆虫有很强的杀灭作用。由于其对家畜体内外各种寄生虫的极高活性，以及在乳品中极低的分配系数，使其成为第一个可用于各种家畜任何生长期的杀虫剂，是一种防治家畜体内外各种寄生虫的首选药剂。

乙酰氨基阿维菌素易溶于有机溶剂，比如甲醇，乙醇，丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯等，几乎不溶于水。由于乙酰氨基阿维菌素本身化学结构中酰胺键的不稳定特点，致使该产品极易氧化，在水中、光照条件下以及有氧环境中很容易降解，吸湿性强、稳定性差的问题一直存在。

现有技术中乙酰氨基阿维菌素精制方法主要是采用乙腈重结晶，其主要缺陷是溶剂残留量大，不符合兽药典要求，较难配置成注射液剂型。中国专利CN105001289A提供了一种乙酰氨基阿维菌素的精制方法，解决了产品纯度低和溶媒残留量高的问题。然而工艺操作复杂，首先将乙腈结晶的湿粉于溶剂A中打浆处理，再溶于溶剂B中结晶，最后再于溶剂C中打浆处理，几步操作复杂，且最后一步还会采用乙醚作为溶剂，存在较大安全隐患。即便解决了乙腈超标的问题，但仍然没有解决稳定性差，易氧化降解的问题。CN109303049A公开了一种提高稳定性的方法，即在乙酰氨基阿维菌素中加入抗氧化剂，以此来提高药物稳定性，但未明确API中引入抗氧剂给临床用药带来的潜在风险。

目前，市售乙酰氨基阿维菌素主要以外用的浇泼剂及内用的注射剂两种剂型为主，这两种剂型均具有局限性。浇泼剂为体表靶向制剂，由于给药方式的局限性，生物利用度较低。乙酰氨基阿维菌素注射剂为油状澄明液，具有良好的杀虫效果，注射液剂型除对原药的有机溶剂残留有较高要求外，选择非晶体化原药更会缩短制剂溶解配置时间，从而减小降解杂质的产生。所以，开发一种结晶工艺简单、易操作，有机溶剂残留量低、吸湿性弱、晶型稳定的乙酰氨基阿维菌素或非晶体，既可以解决结晶工艺复杂问题，又为将来开发新的制剂剂型提供更多选择，以此来进一步满足兽药市场需求。

发明内容

本发明提供了乙酰氨基阿维菌素的新晶型及其制备方法。该新晶型为多晶型，包括晶型A、晶型B及非晶体，该多晶型的制备方法简单、工艺受热时间短，适合工业化生产，所得晶体中有机溶剂残留量低，不仅克服了现有技术存在的缺陷，也为乙酰氨基阿维菌素在新剂型开发及制备工艺优化上提供了更多选择。

本发明的第一方面，提供了两种乙酰氨基阿维菌素晶型，晶型A和晶型B。

所述晶型A的X射线粉末衍射图(图1)在2θ为6.40°、6.92°、8.30°、9.40°、10.38°、10.74°、11.46°、13.10°、14.12°、14.60°、15.85°、16.88°、17.28°、17.96°、18.30°、21.18°、21.55°、21.91°、23.24°、25.48°、25.75°、27.18°(±0.2)处有专属特征吸收峰。

所述晶型B的X射线粉末衍射图(图4)在2θ为7.5°、7.7°、8.8°、9.3°、10.4°、11.3°、12.0°、13.0°、14.4°、15.2°、15.5°、16.0°、16.6°、18.1°、19.4°、19.8°、21.4°、22.1°、22.8°、23.6°、25.0°、25.5°、26.1°(±0.2)处有专属特征吸收峰。