[发明专利]一种低毒喜树碱纳米复合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于纳米药物技术领域，具体涉及一种低毒喜树碱纳米复合物及其制备方法和用途。本发明的低毒喜树碱纳米复合物是通过将喜树碱/喜树碱衍生物包封于HBc VLPs载体中制备得到的，可有效降低喜树碱/喜树碱衍生物的细胞毒性。

技术领域

本发明属于纳米药物技术领域，具体涉及一种低毒喜树碱纳米复合物及其制备方法和用途。

背景技术

喜树碱(Camptothecin，CPT)，化学分子式：C₂₀H₁₆N₂O₄，CAS号：7689-03-4，相对分子量：348.43，是从中药喜树(CamptothecaacuminataDecne.var.acuminata)中分离得到的一种单体有效成分，属于细胞毒性喹啉类生物碱，能抑制DNA拓扑异构酶(TopoisomeraseⅠ,TOPOⅠ)的作用。喜树碱能有效抑制肿瘤的生长，对肺癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌、直肠癌和白血病等有一定疗效。因其对消化系统及泌尿系统有强烈的毒副作用，使用喜树碱常引发患者腹泻、出血性膀肤炎、严重的骨髓抑制等症状，限制了该类化合物的临床应用。

近年来恶性肿瘤发病率居高不下，人们对肿瘤的关注度不断提升，抗肿瘤药物的临床需求越来越大，这对抗肿瘤药物的研发提出了更高的要求。传统化疗药物用药剂量大、毒性强、患者耐受性差；且传统纳米载体不具有肿瘤靶向性、生物相容性差、免疫原性强等诸多缺点。另外，考虑到植物抗癌药喜树碱直接使用毒性大，且羟基喜树碱存在水溶性差、半衰期短、稳定性差等缺点；其钠盐注射液由于具有酚羟基及内酯环分子结构,遇光、遇热易氧化、水解,产生疗效降低等问题，因此喜树碱的应用受到了一定的限制。

以喜树碱为基础研制的喜树碱类药物是临床上常用的广谱抗癌药，目前用于临床治疗的喜树碱类药物主要有拓扑替康(Topotecan、TPT)、依立替康(Irinotecan、CPT-11)、贝洛替康(Belotecan、CDK-602),10-羟基喜树碱(HCPT)等。其中HCPT是从喜树中直接分离得到的天然产物，其余几种药物皆为喜树碱结构修饰后的衍生物。TPT的半衰期在所有已知半衰期的喜树碱衍生物中最短，其主要的毒副作用是骨髓抑制,导致中性粒细胞减和血小板减少,另外服用此药物还存在恶心、呕吐、脱发、粘膜炎肝转氨酶升高、皮疹、发烧等症状。CPT-11的局限性主要表现在对体内梭酸酷酶一2的依赖，治疗效果受到了一定的限制。此外，研究发现CPT-11有中性粒细胞减少、迟发性腹泻和乙酞胆碱能综合征等毒副作用。最新的喜树碱类抗癌药CDIK-602，主要用于卵巢癌以及肺癌的临床治疗，对铂敏感和耐受的卵巢癌患者也具有治疗作用，但会伴随有中性白细胞减少的副作用。HCPT对胰腺癌、前列腺癌、膀肤癌、胃癌等均有较好的疗效，具有抗瘤谱广且无交叉耐药性等优势,但其药物代谢动力学研究表明，HCPT主要从胆汁中排泄，该药的副作用表现为恶心呕吐、食欲下降、排尿灼痛、尿血、脱发、腹泻、乏力、低热及白细胞下降等。

发明内容

本发明提供一种低毒喜树碱纳米复合物，以解决现有现有技术中喜树碱/喜树碱衍生物单独使用时毒副作用大的问题。

本发明的低毒喜树碱纳米复合物采用如下技术方案：一种低毒喜树碱纳米复合物，所述喜树碱纳米复合物包括HBc VLPs纳米载体和包封于所述HBc VLPs纳米载体内的喜树碱和/或喜树碱衍生物。具体的，本发明的低毒喜树碱纳米复合物的剂型可为注射剂、粉针剂等。

优选的，所述HBc VLPs纳米载体具有如下氨基酸序列：从N端到C端依次为HBc-144和NS5A多肽且所述HBc-144的主要免疫区域插设有靶向肽，所述靶向肽的两端分别通过连接肽与所述HBc-144相连。