[发明专利]一种米拉贝隆的结晶方法

说明书

本发明提供了一种米拉贝隆的结晶方法。通过晶体析出后的升温、保温操作，得到一种结晶的米拉贝隆原料药。使用该结晶的米拉贝隆制备得到的缓释片，F2值有了明显的提高，与原研制剂的一致性更高，更有利于保证产品的安全性和有效性。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地涉及米拉贝隆的结晶方法。

背景技术

米拉贝隆化学名为(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4基)-4’-[2-(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺，CAS号为223673-61-8，由安斯泰来公司研发，于2011年在日本首次上市。随后又在美国、欧盟上市。

米拉贝隆是一种β-肾上腺素能受体激动剂，适用于有急迫性尿失禁，尿急和尿频症状的膀胱过度活动症的治疗。膀胱过度活动症是以尿急症状为特征的综合征，尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动，也可为其他形式的尿道—膀胱功能障碍。患有膀胱过度活动症的病人往往有巨大的精神压力，且治疗难度很大。作为首个用于治疗膀胱过度活动症的口服有效的β3肾上腺素受体激动剂类药物，米拉贝隆的成功上市填补了β肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。米拉贝隆结构式如下：

目前国内市场销售的米拉贝隆制剂只有一种，即原研厂家安斯泰来生产的缓释片，因此研发出与原研制剂具有质量和疗效一致的米拉贝隆仿制药，不仅为患者提供了更多的选择，还具有降低患者用药成本，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。

申请人在使用市场上销售的米拉贝隆原料药时发现，由现有的原料药制备得到的米拉贝隆缓释片与原研的参比制剂进行比较，相似因子(F2值)不超过70，未达到理想的拟合度。本领域技术人员公知，仿制药与原研药品的拟合度越低，越会对药物的安全性和有效性造成负面影响，也不满足当前形势下药品质量与疗效一致性评价的技术要求。因此申请人进一步对处方进行筛选，尝试了增加了聚乙二醇的量，但实验结果F2值只是略有增加，仅升高到71。申请人进一步对处方中的辅料种类及配比也进行了调整，F2值仍没有明显的提升。在对处方的组成比例进行了大量的筛选后，申请人意外发现，将米拉贝隆原料药使用本发明的方法结晶后，再进一步制备成缓释片，其F2值得到明显的提高。

因此，本发明提供了一种新颖的米拉贝隆原料药的结晶方法。使用本发明的结晶方法得到的米拉贝隆原料药制备成的米拉贝隆缓释片，与原研产品的体外溶出拟合度得到明显改善，更能保证制剂产品符合药品质量与疗效一致性评价的要求。

发明内容

为了解决由现有技术所得原料药制备得到的米拉贝隆缓释片与原研制剂的体外溶出拟合度不高的问题，本发明提供技术方案如下：

本发明提供一种米拉贝隆的结晶方法，包含晶体析出后的升温操作。本发明控制升温温度的手段是，温度升高的上限为体系中没有大量晶体溶解，以此为目标，本领域技术人员可以理解和根据常规操作进行温度的选择，例如：升温温度范围为30-90℃，优选30-80℃，优选35-75℃，优选40-70℃，优选40-68℃，优选45-65℃，优选40-60℃，优选50-60℃，更优选温度为60℃。

本发明进一步的提供一种米拉贝隆的结晶方法，还包括升温达到目标温度后的保温操作。本发明提供的保温操作中，保温的时间为至少0.1小时，或至少0.5小时，或至少1小时，或至少3小时，或保温时间范围为1-6小时，或保温时间范围为1-3小时。

本发明进一步提供一种米拉贝隆的结晶方法，包括保温后的降温析晶。本发明提供的降温速率的范围为0.5-50℃/小时，或0.5-40℃/小时，或5-40℃/小时，或5-35℃/小时，或5-25℃/小时，或5-15℃/小时，或5-10℃/小时，或自然降温。