[发明专利]六臂星型的两亲性聚合物及其制备方法和制成的纳米水凝胶载药体系

说明书

本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，公开了一种六臂星型的两亲性聚合物及其制备方法，及基于其的纳米水凝胶载药体系。所述六臂星型的两亲性聚合物具有如下式(一)所示结构，其中x＝5～15，y＝50～70，z＝4～10。该聚合物易于调控各嵌段的比例，能够制备结构稳定、粒径小的聚合物胶束溶液。本发明还提供了基于上述聚合物胶束溶液制备结构均匀的纳米可载药水凝胶，这种制备结构均匀的纳米可载药水凝胶有望被应用于负载疏水抗肿瘤药物的递送系统。R4为：

技术领域

本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种六臂星型的两亲性聚合物及其制备方法，及基于其的纳米水凝胶载药体系。

背景技术

水凝胶是由水或亲水溶剂配制形成的一类具有三维交联亲水性网络的材料，利用它们的结构特点，可以包载各种不同物化性质的客体分子，并以溶胀、扩散和降解等方式将其释放。在过去几十年中，水凝胶在药物释放、香水缓释、农药控释等方面被深入研究并发展了广泛应用。在制备水凝胶的多种方法中，含有聚合物纳米颗粒、树枝状聚合物和聚合物胶束的水凝胶，由于它们可以同时包载亲水性和疏水性分子，因此在诸多领域都有其独一无二的优点。具有响应性的水凝胶用于载药时，温度、pH、还原性、磁场和光照等环境的刺激，可以引起凝胶自身孔径、体积和微观结构发生变化，改变化疗药物体内循环时间，延长治疗时间并降低毒副作用，因而受到了广泛关注。

如今，关于刺激响应水凝胶的其中一个研究热点就是发展二重或多重刺激响应，因为它们可以结合两个或多个刺激(同时或逐步)，从而拓展了应用范围。其中，利用肿瘤环境pH刺激信号的变化和其他刺激响应结合进行抗肿瘤药物释放行为的可控释放，是抗肿瘤药物递送系统研究热点之一。专利申请CN106237336A公布了pH/温度双重响应性的纳米水凝胶载药体系在乳腺癌治疗中的应用。专利CN109864967A申请公布了具有pH/温度双重响应性载药水凝胶载药体系的制备方法。

而基于聚合物胶束交联的水凝胶，它们在特定条件下可展现溶胶－凝胶转变，这使得他们可以被应用于负载疏水抗肿瘤药物的递送系统。载体其中由星型聚合物形成的聚合物胶束，由于具有较小的流体力学体积与回转半径，在水溶液中粘度更低并且分子拓扑结构更加致密，有利于形成三维网络结构的水凝胶。专利申请CN109431971A公布了一种可以用于局部注的射载药水凝胶，包括但不限于瘤内注射、瘤旁注射等实体瘤的治疗，但并未针对其响应性作进一步的探究。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种六臂星型的两亲性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA；该聚合物是二季戊四醇、ε-CL、tBA、PEGMA依次聚合后水解得到六臂星型的两亲性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA。

本发明另一目的在于提供一种上述六臂星型的两亲性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA的制备方法。该方法首先用对季戊四醇的羟基引发己内酯发生开环聚合，合成一段PCL嵌段的共聚物，得到6-AS-PCL，接着让其与2-溴异丁酰溴反应，对其末端功能化得到6-AS-PCL-Br，然后依次与单体(tBA)和大分子单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)进行电子转移活化再生原子转移自由基聚合反应(ARGET ATRP)聚合，得到6-AS-PCL-PtBA-PPEGMA，然后在此基础上，加入TFA使PtBA嵌段末端发生水解，得到的产物即6-AS-PCL-PAA-PPEGMA。

本发明再一目的在于提供一种基于上述的六臂星型的两亲性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA的胶束溶液；将本发明的六臂星型的两亲性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA，溶于溶剂中可制备得六臂星型的两亲性聚合物胶束溶液。

本发明再一目的在于提供一种基于上述聚合物的胶束溶液的纳米水凝胶载药体系。本发明的六臂星型的两亲性聚合物胶束中，嵌段PAA中的羧基可以和螯合的三价铁离子发生络合反应，最终形成结构均匀的纳米水凝胶载药体系。