[发明专利]哌柏西利的杂质及其制备方法

权利要求书

1.一种式Ⅰ化合物，

其中R为氨基或硝基。

2.一种权利要求1所述式Ⅰ化合物的合成方法，路线如下:

优选地，中间体3的合成方法，反应方程式如下：

优选地，中间体2的合成方法，反应方程式如下：

优选地，中间体1的合成方法，反应方程式如下：

优选地，中间体3的合成方法，反应方程式如下：

优选地，中间体2的合成方法，反应方程式如下：

优选地，式Ⅰ的合成方法，反应方程式如下：

其中R为氨基或硝基。

3.如权利要求2所述的式Ⅰ化合物的合成方法，其特征在于，

步骤1为：将1-叔丁氧羰基哌嗪、有机溶剂1及有机碱试剂加入反应器中，搅拌，加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)酮，氮气保护下TLC检测直至反应完全，后处理得到中间体1；

和/或，步骤2为：将中间体1、丁基乙烯基醚、二异丙基乙胺与有机溶剂2加入反应器中，氮气置换后加入催化剂，再次氮气置换后升温，TLC检测直至反应完全，后处理得到中间体2；

和/或，步骤3为：将中间体2、有机溶剂3、水加入反应器中升温，加入甲基磺酸，TLC检测直至反应完全，后处理得到中间体3；

和/或，步骤4为：将中间体3、无水氯化锂、2-硝基-4-溴-吡啶、三乙胺与有机溶剂4加入反应器内，升温反应，TLC检测直至反应完全，后处理得到R为硝基的化合物A。

4.如权利要求3所述式Ⅰ化合物的合成方法，其特征在于，

步骤1中：

所述有机溶剂1选自甲苯、四氢呋喃，优选甲苯；

和/或，所述有机碱试剂选自双三甲基硅基胺基锂、环己基氯化镁、异丙基氯化镁；

和/或，所述搅拌时间为0.5～2h；

和/或，所述反应温度为10～30℃，优选为25℃；

和/或，步骤2中：

所述有机溶剂2选自正丁醇、DMF、DMSO；

和/或，所述催化剂为醋酸钯与双(2-二苯基磷苯基)醚配体；

和/或，所述反应温度为80～100℃，优选为95℃；

和/或，步骤3中：

所述有机溶剂3选自丙酮、四氢呋喃，优选丙酮；

和/或，所述甲基磺酸的量为4～6eq；

和/或，所述反应温度为40～60℃，优选为50℃；和/或，步骤4中：

所述有机溶剂4选自DMF、DMSO；

和/或，所述无水氯化锂的量为1～3eq；

和/或，所述反应温度为50～70℃，优选为65℃；

和/或，进一步可将化合物式A、还原剂、醇类溶剂加入反应器中，氢气氛围下反应，TLC检测直至还原反应完全，后处理得到R为氨基的化合物B，优选地，所述还原剂为Pd/C；和/或，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇；和/或，还原反应温度为10～30℃，优选为25℃。

5.下述中间体化合物：

6.如权利要求5所述的中间体化合物用于制备式Ⅰ化合物。

7.如权利要求1所述式Ⅰ化合物在作为哌柏西利成品检测分析中的杂质对照品的用途。

8.含式Ⅰ化合物的原料药，其中式Ⅰ不高于12ppm。

9.式Ⅰ化合物的检测方法，

当R为硝基时，该化合物HPLC分析条件：流速：0.5-1.0mL/min，波长：250-260nm，柱温：30-40℃，流动相A：0.01-0.02mol/L KH₂PO₄溶液，磷酸调节pH至3.0-4.0，流动相B：乙腈；采用梯度程序1如下表：

T/min	A/％	B/％
0-3	60	40
3-20	60-30	40-70
20-30	30	70
30-35	30-60	70-40

当R为氨基时，该化合物HPLC分析条件：流速：0.5-1.0mL/min，波长：250-260nm，柱温：30-40℃，流动相A：0.01-0.02mol/L KH₂PO₄溶液，磷酸调节pH至3.0-4.0，流动相B：乙腈；采用梯度程序2如下表：

T/min	A/％	B/％
0-3	80	20
3-25	80-70	20-30
25-30	70-50	30-50
30-45	50-40	50-60
45-50	40	60
50-51	40-80	60-20
51-57	80	20

。