[发明专利]哌柏西利的杂质及其制备方法

说明书

本发明公开了哌柏西利的杂质及其制备方法，属于化学制药技术领域。该杂质可作为哌柏西利成品检测分析中的杂质对照品，有利于哌柏西利的基因毒性杂质研究，进而提高哌柏西利成品质量。本发明提供的制备方法原料便宜易得，所得产品HPLC纯度≥97％。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及两种哌柏西利杂质的结构及其制备方法。

背景技术

哌柏西利为辉瑞公司研发的全球首个细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，用于治疗一线联合芳香化酶抑制剂治疗绝经后女性，激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)局部晚期或转移性的乳腺癌。2013年美国食品与药品管理局(FDA)核准哌柏西利为治疗晚期乳腺癌的突破性新药，2018年7月31日获得中国国家药品监督管理局批准。

哌柏西利的化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，具体结构如下：

辉瑞公司的专利CN101001857B与专利CN101511829A报道了哌柏西利的两条合成路线，路线中均用到物料4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，CN101511829A报道了该物料的合成方法，具体如下：

本申请人经过详细调研，国内大部分生产厂家均采用以上路线生产该物料。以该路线合成的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯会产生杂质1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪与5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺，在后续延伸工艺中容易产生基因毒性杂质。

遗传毒性(Genotoxcity)是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不考虑诱发该变化的机制，又称为基因毒性。基因毒性杂质(或遗传毒性杂质GenotoxicImpurities，GTIs)是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。其主要来源于原料药的生产过程，如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。致突变性杂质(Mutagenic Impurities)指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。

在药品生产、药品标准提高及上市药品再评价过程中，对发现的杂质会根据遗传毒性杂质控制指导原则进行风险评估，确定其是否为遗传性毒性杂质，尤其是致突变性杂质。通过指导原则中规定的方法需要对遗传毒性杂质的可接受摄入量，结合生产工艺，检测方法，临床使用情况等制定合适的限值。

近几年来，基因毒性杂质法规逐步健全，基因毒性杂质的监管要求也越来越高。充分的基因毒性杂质研究已经成为产品能否上市的关键。

发明内容

本发明提供哌柏西利杂质及其合成方法，该杂质可用于哌柏西利成品检测分析中的杂质对照品，有利于哌柏西利的基因毒性杂质研究，进而提高哌柏西利成品质量，该方法所用原料便宜易得，且产率和HPLC纯度高。

本发明的第一方面，提供了哌柏西利杂质，式Ⅰ化合物，如下所示：

其中R为氨基或硝基。

本发明还提供一种式Ⅰ化合物的合成方法，反应方程式如下所示：

优选地，中间体3的合成方法，反应方程式如下：

优选地，中间体2的合成方法，反应方程式如下：

优选地，中间体1的合成方法，反应方程式如下：