[发明专利]阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一类阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物，其结构如式I所示：

其中，R表示氨基酸基团。

2.根据权利要求1所述的一类阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物，其特征在于，R表示天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸、缬氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸或脯氨酸。

3.权利要求1或2所述的一类阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线为：

其中，氨基酸3的保护基中，不含有COOR¹基团，或者保护羧基的R¹为苯甲基(Bn)或苯甲基衍生物；保护氨基的R²为苄氧羰酰基(Cbz)。

4.根据权利要求3所述的一类阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a、阿糖胞苷1在咪唑催化下用叔丁基二甲基氯硅烷选择性保护糖环上的3位和5位羟基得到化合物2；

b、化合物2在HOBt和EDC催化下与保护基保护的氨基酸3发生酰化反应得到氨基酸衍生物4；

c、化合物4用氢氟酸脱除两个硅醚保护基得到化合物5；

d、化合物5脱除氨基酸上的保护基，得到全去保护的阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物。

5.根据权利要求4所述的一类阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述反应溶剂为DMF；催化剂咪唑用量为阿糖胞苷的2～3倍；叔丁基二甲基氯硅烷试剂为50％wt的甲苯溶液，且叔丁基二甲基氯硅烷的用量为阿糖胞苷的2.05～2.2倍。

6.根据权利要求4所述的一类阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所用反应溶剂为DMF；氨基酸用量为阿糖胞苷的1～1.3倍；催化剂HOBt用量为阿糖胞苷的1倍；催化剂EDC用量为阿糖胞苷的1.2～1.5倍。

7.根据权利要求4所述的一类阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，反应溶剂为步骤(b)中引入的乙酸乙酯；氢氟酸用量为阿糖胞苷的6～8倍；反应在15～25℃条件下是溶液状态，当降至0～10℃且加入10％碳酸钠溶液后，反应体系变成悬浊液，产物5沉淀出来。

8.根据权利要求4所述的一类阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(d)中，将对氨基酸的保护基进行催化氢化脱保护，反应溶剂为乙酸乙酯和去离子水，催化剂10％Pd/C的用量为化合物5的0.03～0.05倍，常压氢化。

9.根据权利要求1所述的一类阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。