[发明专利]阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一类阿糖胞苷4‑N位氨基酸衍生物的制备方法及其在医药领域的应用。本发明通过开发并优化了叔丁基二甲基硅醚对阿糖胞苷的糖环上的3位和5位羟基的选择性保护，然后进行4‑N位氨基酸衍生化和硅基脱保护，从而得到了阿糖胞苷4‑N位氨基酸衍生物。整条合成工艺路线高效简洁，没有繁琐的硅胶色谱柱分离步骤，具有较强的工业价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一类阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物及其制备方法，以及在医药领域的应用。

背景技术

阿糖胞苷(Cytosine arabinoside,Ara-C)是胞嘧啶和阿拉伯糖形成的糖苷化合物，是一种细胞周期特异性抗代谢药物，是DNA聚合酶的竞争性抑制剂，抑制体内DNA生物合成。在临床上，阿糖胞苷主要用于急性白血病的治疗，包括肺癌、消化道癌、头颈部癌及恶性淋巴瘤等。由于阿糖胞苷的4-N位在体内易被肠道黏膜和肝脏部位的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷，导致口服利用度低，因此，需要对其结构进行改进，以期获得更加优良的化合物，特别是对嘧啶环的4-位氨基进行衍生化，可以显著提高活性或生物利用度。例如，首都医科大学的崔国辉等为了提高强极性阿糖胞苷的生物利用度，在4-N上引入一些脂肪酰氨基酰基，提高了其抗宫颈癌细胞Hela细胞系的活性；浙江中医药大学的何洁等将阿糖胞苷的4-N与卟啉以共价键连接，合成新的阿糖胞苷卟啉衍生物，获得的衍生物比阿糖胞苷具有更高的光敏抗肿瘤活性。这说明在阿糖胞苷的4位氨基上引入合适的取代基，非常有希望得到更加优良的抗肿瘤衍生物。然而，目前针对阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物的制备方法，特别是开发避免使用硅胶色谱柱分离的合成工艺还鲜有报道。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术，本发明提供了一种新的结构改进的阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物，及其制备方法，以及制药应用。

技术方案：本发明所述的阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物，其结构如式I所示：

其中，R表示氨基酸基团。

进一步优选的，R表示天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸、缬氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸或脯氨酸。

本发明还公开了上述阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物的制备方法，合成路线如下：

其中，氨基酸3的保护基中，不含有COOR¹基团，或者保护羧基的R¹为苯甲基(Bn)或苯甲基衍生物；保护氨基的R²为苄氧羰酰基(Cbz)。

具体的，所述制备方法包括以下步骤：

步骤(a)，阿糖胞苷1在咪唑催化下用叔丁基二甲基氯硅烷选择性保护糖环上的3位和5位羟基得到化合物2；

步骤(b)，化合物2在HOBt和EDC催化下与保护基保护的氨基酸3发生酰化反应得到氨基酸衍生物4；

步骤(c)，化合物4用氢氟酸脱除两个硅醚保护基得到化合物5；

步骤(d)，化合物5脱除氨基酸上的保护基，得到全去保护的阿糖胞苷4-N位氨基酸衍生物。

进一步的，步骤(a)中，反应溶剂为DMF；催化剂咪唑用量为阿糖胞苷的2～3倍(摩尔比)；叔丁基二甲基氯硅烷试剂为50％wt的甲苯溶液，且叔丁基二甲基氯硅烷的用量为阿糖胞苷的2.05～2.2倍(摩尔比)。反应温度5～15℃，反应时间15～20小时。步骤(a)反应后用15％氯化钠溶液(8～9vol)与乙酸乙酯(12～13vol)进行萃取，且萃取后不需要进行溶剂浓缩，直接进行步骤(b)。