[发明专利]一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法

说明书

本发明公开了一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法，包括如下步骤：(1)以高分子材料PVPS630为载体，配制各药载比物理混合物；(2)取物理混合物(含Lapatinib ditosylate)，加入到乙腈溶液中，超声使其全溶，溶液置于液氮中迅速冷冻，置冷冻干燥器中干燥24‑36h，取出置P₂O₅干燥器中24‑48h，过60‑100目筛备用，制得甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体。本发明的方法制备的甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体在水中的溶解度和溶出速度均得到提高，并提高了本品生物利用度。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法。

背景技术

甲苯磺酸拉帕替尼属于TKI(酪氨酸激酶抑制剂)类药物，通过氢键可逆地结合到人表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(Her2)酪氨酸激酶ATP结合位点上，阻止ArIP结合到酪氨酸激酶区，抑制酪氨酸激酶的自磷酸化和激活。甲苯磺酸拉帕替尼还抑制EGFR和Her2的下游效应子MAPK的激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。另外，甲苯磺酸拉帕替尼抑制Akt的激活，导致肿瘤细胞凋亡，用于晚期或转移性乳腺癌的治疗。

甲苯磺酸拉帕替尼由葛兰素史克公司研发，于2007年3月在美国率先获得批准，我国于2013年进口英国产甲苯磺酸拉帕替尼片(0.25g/片)，在国内分装销售。该药专利保护将于2021年6月到期，届时将有大量药品生产企业申报3+6类新药。

甲苯磺酸拉帕替尼生物利用度低，动物试验生物利用度只有10-20％，依靠大剂量给药以达到疗效，每天需给药1250mg；与食物同服能增加吸收，同服低脂食物(5％脂肪-500卡路里)和高脂食物(50％脂肪-1000卡路里)时，AUC值分别增加3倍和4倍，C_max分别增加2.5倍和3倍。

甲苯磺酸拉帕替尼在胃肠道内吸收不完全、个体差异大、生物利用度低，而且易受饮食、胃排空等诸多因素的影响。因此基于提高甲苯磺酸拉帕替尼生物利用度的应用技术研究，是值得科研工作者深入研究的课题。

甲苯磺酸拉帕替尼在水中的溶解度为0.007mg/ml，在0.1mol/L的盐酸中溶解度为：0.001mg/ml，溶解度低是造成其生物利用度低的主要原因。难溶性药物增溶的方法主要有微粉化、表面活性剂胶束增溶、助溶剂增溶、β-环糊精包合物增溶、微乳增溶、固体分散体增溶及制备水溶性络合物等方法。国内四川华西大学袁端锋等曾报导拉帕替尼白蛋白纳米粒冻干粉针的制备与表征，但未报导生物利用度的提高效果。如何增加甲苯磺酸拉帕替尼的溶解度进而提高生物利用度目前仍无有效的解决方案。

为解决甲苯磺酸生物利用度低的难题，项目组前期考察了微粉化和表面活性剂的增溶作用，结果表明效果不够理想。而采用聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)为载体制备的固体分散体(SD)有一定的增溶效果。前期研究为开展本项目提供了思路。

甲苯磺酸拉帕替尼(Lapatinib ditosylate)属于小分子靶向酪氨酸激酶抑制剂类药物，是全球第一个上市的针对人表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)阳性的乳腺癌口服药物，临床上用于治疗HER2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫彬类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。

目前，缺乏一种生物利用度高的冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法。