[发明专利]一种利那鲁肽的制备方法在审

专利信息
申请号: 201911063431.1 申请日: 2019-10-31
公开(公告)号: CN110759990A 公开(公告)日: 2020-02-07
发明(设计)人: 曾德志;董华建;文永均 申请(专利权)人: 成都圣诺生物制药有限公司
主分类号: C07K14/605 分类号: C07K14/605;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/16
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 611330 四川省*** 国省代码: 四川;51
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摘要:
搜索关键词: 制备 氨基酸片断 产品纯度 规模化
【说明书】:

发明提供了一种利那鲁肽的制备方法,方法中采用了特殊的保护氨基酸片断:Boc‑His(Boc)‑Ala‑Glu(OtBu)‑Gly‑OH和Fmoc‑Lys(Nα‑Pal‑γGlu(α‑OtBu))‑OH,解决了规模化制备方法中产品纯度偏低的问题。

技术领域

本发明属于多肽药物制备方法技术领域,特别涉及利那鲁肽的制备方法。

背景技术

利那鲁肽是一种GLP-1类似物,与人GLP-1具有97%的序列同源性,人GLP-1可以结合并激活GLP-1受体。GLP-1受体为天然GLP-1的靶点,GLP-1是一种内源性肠促胰岛素激素,能够促进胰腺β细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素。与大然GLP-1不同的是,利那鲁肽在人体中的药代动力学和药效动力学特点均适合每天1次的给药方案。皮下注射给药后,其作用时间延长的机理包括:使吸收减慢的自联作用;与白蛋白结合;对二肽基肽酶IV(DPP-IV)和中性内肽酶(NEP)具有更高的酶稳定性,从而具有较长的血浆半衰期。

利那鲁肽具有以下的结构:

His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Nα-Pal-γGlu)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH

利那鲁肽的制备方法已有很多报道,本发明提供一种高效的利那鲁肽制备方法来制备高纯的产品,以满足医药用途。

发明内容

本发明提供了一种新的高效制备方法,采用Fmoc-Gly树脂为起始树脂,用了特殊的保护氨基酸,解决了规模化制备方法中产品纯度偏低的问题。

本发明提供了一种利那鲁肽的制备方法,包括:采用Fmoc-Gly树脂为起始树脂,用固相多肽合成法制备,经过多肽固相合成法得到利那鲁肽树脂,利那鲁肽树脂再经酸解得到利那鲁肽粗品,最后利那鲁肽粗品纯化得到利那鲁肽纯品。

其中利那鲁肽多树脂的合成过程中除了使用其他常规的保护氨基酸,同时使用了以下特殊保护氨基酸和片段:

(1)Boc-His(Boc)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-OH

(2)Fmoc-Lys(Nα-Pal-γGlu(α-OtBu))-OH

利那鲁肽树脂为:

Boc-His(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(Nα-Pal-γGlu(α-OtBu))-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-树脂

上述利那鲁肽的制备方法中,所述的Fmoc-保护氨基酸或保护氨基酸片段的用量为所投料树脂总摩尔数的1.2~6倍;优选为2.5~3.5倍。

上述利那鲁肽的制备方法中,所述的Fmoc-Gly树脂是将载体树脂与Fmoc-Gly-OH偶联得到的;其中,所述Fmoc-Gly-树脂的取代值为0.2~1.0mmol/g树脂,优选的取代值为0.3~0.5mmol/g树脂。

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