[发明专利]一种Tirzepatide的制备方法

说明书

本发明提供了一种Tirzepatide的制备方法，方法中采用了特殊的保护氨基酸：Boc‑Tyr(tBu)‑Aib‑Glu(OtBu)‑Gly‑OH和Fmoc‑Lys(AEEA‑AEEA‑γGlu(α‑OtBu)‑Eicosanedioic acid(mon‑tBu))‑OH，解决了规模化制备方法中产品纯度偏低的问题。

技术领域

本发明属于多肽药物制备方法技术领域，特别涉及Tirzepatide的制备方法。

背景技术

Tirzepatide是一种GIP和GLP-1双激动剂，Tirzepatide可改善β细胞功能、提高胰岛素的敏感性，从而证明了其疗效；Tirzepatide对初始使用剂量较低且后续剂量递增幅度较小的患者显示出疗效和耐受性的双重改善；使用Tirzepatide治疗8周后，日本2型糖尿病患者的A1C和体重出现明显降低；Tirzepatide可对2型糖尿病患者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH，肝脏炎症和肝脏脂肪引起的细胞损伤)的标志物带来改善。“这些新的Tirzepatide数据是建立在迄今为止对2型糖尿病患者开展的研究的阳性结果之上的，这些结果提供了额外的证据，证明了Tirzepatide对2型糖尿病患者的A1C和体重水平可带来有意义的降低，同时该药也可治疗其他代谢类疾病。

Tirzepatide具有以下的结构：

Tyr¹-Aib-Glu-Gly-Thr⁵-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr¹⁰-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp¹⁵-Lys-Ile-Ala-Gln-Lys²⁰(AEEA-AEEA-γGlu-Eicosanedioic acid)-Ala-Phe-Val-Gln-Trp²⁵-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly³⁰-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala³⁵-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂

Tirzepatide的制备方法已有报道，本发明提供一种高效的Tirzepatide制备方法来生产高纯的产品，以满足医药用途。

发明内容

本发明提供了一种新的高效制备方法，采用了特殊的保护氨基酸片断，解决了规模化制备方法中产品纯度偏低的问题。

本发明提供了一种Tirzepatide的制备方法，包括：采用氨基树脂为起始树脂，用固相多肽合成法制备，经过多肽固相合成法得到Tirzepatide树脂，Tirzepatide树脂再经酸解得到Tirzepatide粗品，最后Tirzepatide粗品纯化得到Tirzepatide纯品。

其中Tirzepatide多树脂的合成过程中除了使用其他常规的保护氨基酸，同时使用了以下特殊保护氨基酸和片段：

(1)Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH

(2)Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-γGlu(α-OtBu)-Eicosanedioic acid(mon-tBu))-OHTirzepatide肽树脂：

Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(AEEA-AEEA-γGlu-Eicosanedioic acid(mon-tBu))-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-氨基树脂