[发明专利]一种替莫瑞林的制备方法

说明书

本发明提供了一种替莫瑞林的制备方法，方法中采用了特殊的保护氨基酸片段：(E)‑3‑Hexenoicacid‑Tyr(tBu)‑Ala‑Asp(OtBu)‑Ala‑Ile‑Phe‑Thr(tBu)‑Asn(Trt)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑Arg(Pbf)‑Lys(Boc)‑Val‑Leu‑OH，缩短了制备工艺周期，提高了规模化制备中产品的纯度和收率。

技术领域

本发明属于多肽药物制备方法技术领域，特别涉及替莫瑞林的制备方法。

背景技术

替莫瑞林是替莫瑞林是用于伴有脂肪代谢障碍的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中腹部脂肪过多的治疗新药替莫瑞林是GRF合成类似物。与内源性GRF作用相似，其在体外通过结合并激活GRF受体发挥作用。GRF是下丘脑调节多肽，可刺激脑垂体生长激素细胞合成和释放内源性生长激素(GH)。GH通过与靶细胞包括软骨细胞、成骨细胞、心肌细胞、肝细胞和脂肪细胞的特定受体相互作用而发挥药理作用。

健康成年人皮下注射替莫瑞林2mg后，绝对生物利用度小于4％。无脂肪代谢障碍的健康人和HIV感染患者皮下注射单剂量2mg后，药时曲线下面积(AUC)分别为(634.6±72.4)和(852.8±91.9)pg.h.mL^-1，血药峰浓度(C_max)分别为(2874.6±43.9)和(2822.3±48.9)pg.mL^-1，达峰时均为1.5h，表观分布容积分别为(9.4±3.1)和(10.5±6.1)L.kg^-1，连续应用14d后的平均消除半衰期(t_1/2)分别为26和38min。

替莫瑞林具有以下的结构：

(E)-3-Hexenoic acid-Tyr-Ala-Asp-Ala⁵-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser¹⁰-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu¹⁵-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala²⁰-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln²⁵-Asp-Ile-Met-Ser-Arg³⁰-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser³⁵-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly⁴⁰-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu⁴⁵-NH2

替莫瑞林的制备方法已有报道，本发明提供一种高效的替莫瑞林制备方法，提高了高产品的纯度和收率，以满足医药用途。

发明内容

本发明提供了一种新的高效制备方法，采用了特殊的保护氨基酸，缩短了制备工艺周期，提高了了规模化制备方法中产品纯度和收率。

本发明提供了一种替莫瑞林的制备方法，包括：采用氨基树脂为起始树脂，用固相多肽合成法制备，经过多肽固相合成法得到替莫瑞林树脂，替莫瑞林树脂再经酸解得到替莫瑞林粗品，最后替莫瑞林粗品纯化得到替莫瑞林纯品。

其中替莫瑞林多树脂的合成过程中除了使用其他常规的保护氨基酸，同时使用了以下特殊保护氨基酸片段：

(E)-3-Hexenoic acid-Tyr(tBu)-Ala-Asp(OtBu)-Ala-Ile-Phe-Thr(tBu)-Asn(Trt)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Val-Leu-OH。

替莫瑞林肽树脂：