[发明专利]一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法、治疗结肠癌的药物组合物

权利要求书

1.一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药，结构式如式Ⅰ或式II所示：

其中，n＝22～450，m＝14～140，x＝5～100，所述ART为青蒿琥酯，所述ART的分子量为483.42Da，结构式如式III所示：

2.一种权利要求1所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将N-Boc-乙醇胺与磺酰氯混合进行取代反应，得到Boc-OTS，所述磺酰氯为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；

(2)将2-乙基-2-噁唑啉与所述Boc-OTS混合进行聚合反应，得到末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物；

(3)将所述末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物与D,L-丙交酯混合，在催化剂存在的条件下进行聚合，得到含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸，所述催化剂包括氯化亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡和辛酸亚锡中的一种或多种；

(4)将所述含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸与含丙烯酰氯的化合物混合，在有机碱存在的条件下进行酰化反应，得到末端引入双键的聚合物，所述含丙烯酰氯的化合物为丙烯酰氯；

(5)将所述末端引入双键的聚合物、二丙烯酸酯和二胺混合进行迈克尔加成反应，得到聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸-聚β氨基酯共聚物；所述二丙烯酸酯为1,6-己二醇二丙烯酸酯，所述二胺为6-氨基-1-己醇或2-氨基-1,3-丙二醇；

(6)将所述聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸-聚β氨基酯共聚物与青蒿琥酯在催化剂EDAC/NHS/DMAP的条件下进行键合反应，得到所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述Boc-OTS与2-乙基-2-噁唑啉的质量比为1.0～1.5:15～50。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为吡啶、哌嗪、乙醇胺、二异丙基乙基胺、奎宁、二乙烯三胺、三甲胺或三乙胺。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中聚合反应的温度为50～150℃，时间为12～48h。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中聚合的温度为100～150℃。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中迈克尔加成反应的温度为25～50℃，时间为1～48h。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)～(6)独立地在惰性溶剂中进行；所述惰性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二氧六环或二甲基甲酰胺。

9.权利要求1所述的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药在制备治疗结肠癌药物中的应用。

10.一种治疗结肠癌的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药和辅料。