[发明专利]一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法、治疗结肠癌的药物组合物

说明书

本发明提供一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法和应用、一种辅助治疗结肠癌的药物，涉及药物技术领域，本发明所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药通过酯键将青蒿琥酯与pH敏感聚合物偶联。本发明采用酯键构建青蒿琥酯与pH敏感聚合物的偶联物，所得pH敏感青蒿琥酯聚合物前药具有良好的水溶性、稳定性、延长体循环时间，以及在酸性条件下快速释药的特性。本发明提供的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药相比于青蒿琥酯，对小鼠结肠癌CT‑26细胞毒性较游离青蒿琥酯具有更强的细胞毒性以及更显著的促凋亡作用，对小鼠结肠癌移植瘤模型的抑瘤效果也显著优于青蒿琥酯。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法、治疗结肠癌的药物组合物。

背景技术

青蒿琥酯(ART)是一种具有倍半萜结构抗疟药青蒿素的衍生物(结构式如式A所示)，可治疗多种疟疾，疗效好且毒副作用小。研究表明，除抗疟作用外，青蒿素类化合物包括青蒿琥酯还具有免疫调节、抗病毒、抗炎、抗菌增敏、抗肿瘤、抗血管生成、抗纤维化等多种药理作用，对白血病、肝癌、结肠癌、肺腺癌及乳腺癌等都具有很好的抑制效果，而对正常组织细胞的毒性较低，同时与传统化学治疗药物有协同增效作用且无交叉耐药性。青蒿琥酯为无色结晶或白色结晶粉末，无臭，几乎无味，微溶于水，易溶于有机溶剂。目前国内上市的青蒿琥酯制剂有片剂和粉针型注射剂，青蒿琥酯片剂不能克服肝脏的首过效应，一般口服首剂100mg，第2日起一日2次，每次50mg，连服5日；粉针剂静脉注射临用前，加入所附的5％碳酸氢钠注射液0.6mL，振摇2分钟，待完全溶解后，加5％葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液5.4ml稀释，使每1mL溶液含青蒿琥酯10mg，缓慢静注。首次60mg(或按体重1.2mg/kg)，7岁以下小儿按体重1.5mg/kg。首次剂量后4、24、48小时各重复注射1次。危重者，首次剂量可加至120mg，3日为一疗程，总剂量为240～300mg。

青蒿琥酯(ART)在水中几乎不溶，口服片剂生物利用度低，体内代谢快，粉针剂需5％碳酸氢钠助溶，稳定性较差，易出现沉淀，导致难以有效地被输送至病变部位及细胞内，使得病人耐受性差，药效低，从而大大限制了它的临床应用。因此开发水溶性好、生物利用度较高的青蒿琥酯类药物受到人们的广泛关注。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法、治疗结肠癌的药物组合物。本发明提供的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药使青蒿琥酯在体内增加循环时间，延长半衰期，增强在肿瘤组织的渗透和保留，同时在弱酸性环境下响应性释放药物，从而更好发挥青蒿琥酯的治疗作用。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药，结构式如式Ⅰ或式II所示：

其中，n＝22～450，m＝14～140，x＝5～100，所述ART为青蒿琥酯，所述ART的分子量为483.42Da，结构式如式III所示：

本发明还提供了上述技术方案所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药的制备方法，包括以下步骤：

(1)将N-Boc-乙醇胺与磺酰氯混合进行取代反应，得到Boc-OTS，所述磺酰氯为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；

(2)将2-乙基-2-噁唑啉与所述Boc-OTS混合进行聚合反应，得到末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物；

(3)将所述末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物与D,L-丙交酯混合，在催化剂存在的条件下进行聚合，得到含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸，所述催化剂包括氯化亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡和辛酸亚锡中的一种或多种；