[发明专利]一种负载抗癌药物骨靶向低氧响应纳米胶束及其制备方法

权利要求书

1.一种负载抗癌药物骨靶向低氧响应纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将聚乙二醇溶于二氯甲烷中，再加入4,4-偶氮二苯胺，常温避光搅拌反应24h，使用冰乙醚沉淀，得到式(Ⅰ)所示的羧基聚乙二醇偶氮苯：

其中，n为聚合度，14≤n≤70；

2)将步骤1)得到的羧基聚乙二醇偶氮苯溶于四氢呋喃，加入N-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐，常温避光搅拌下反应72h，得到如式(Ⅱ)所示的表面具有苄氧羰基的聚乙二醇-聚赖氨酸嵌段共聚物：

其中，n为聚合度，14≤n≤70，m为聚合度，9≤m≤39；

3)将步骤2)得到的聚乙二醇-聚赖氨酸嵌段共聚物溶于三氟乙酸中，加入溴化氢醋酸溶液，0℃搅拌反应1h脱去苄氧羰基，再溶 入二氯甲烷中，加入三乙胺中和酸，得到式(Ⅲ)所示的聚乙二醇-聚赖氨酸嵌段共聚物：

其中，n为聚合度，14≤n≤70，m为聚合度，9≤m≤39；

4)将步骤3)得到的聚乙二醇-聚赖氨酸嵌段共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，常温搅拌后加入阿伦膦酸，搅拌反应2h，得到式(Ⅳ)所示的骨靶向低氧响应聚合物：

其中，n为聚合度，14≤n≤70，m为聚合度，9≤m≤39；

5)将步骤4)得到的骨靶向低氧响应聚合物和抗癌药物溶于N,N-二甲基甲酰胺，在磁力搅拌下，滴加水，搅拌1.5h后得混合溶液，将所述混合溶液转移至透析袋中，纯水透析24h，-50℃冻干后得到负载抗癌药物骨靶向低氧响应纳米胶束。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的聚乙二醇的相对分子质量为1000～5000。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述聚乙二醇与4,4-偶氮二苯胺的摩尔比为1：1.3。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述羧基聚乙二醇偶氮苯与N-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐的摩尔比为1:16。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的聚乙二醇-聚赖氨酸嵌段共聚物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺和阿伦膦酸的摩尔比为1:3:3.6:5。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中所述抗癌药物与所述骨靶向低氧响应聚合物的质量比为1:4～10，所述抗癌药物为阿霉素、多西他赛和喜树碱中的一种。

7.根据权利要求1所述一种制备方法，其特征在于，步骤5)中所述透析袋的截留分子量为3000。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以g/L计，步骤5)中所述骨靶向低氧响应聚合物与水的质量体积比为2:1。

9.根据权利要求1～8任意一项所述制备方法制备得到的负载抗癌药物骨靶向低氧响应纳米胶束。

10.根据权利要求9所述的负载抗癌药物骨靶向低氧响应纳米胶束，其特征在于，所述负载抗癌药物骨靶向低氧响应纳米胶束的水合粒径为200nm。