[发明专利]雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法有效

专利信息
申请号: 201911064867.2 申请日: 2019-11-04
公开(公告)号: CN110590896B 公开(公告)日: 2022-08-30
发明(设计)人: 李维华;刘真豪;丁永真;吕良飞;祝长斌 申请(专利权)人: 上海高准医药有限公司
主分类号: C07J31/00 分类号: C07J31/00;C07D295/023;C07D295/027
代理公司: 上海衡方知识产权代理有限公司 31234 代理人: 卞孜真
地址: 201318 上海市浦*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 雌酚酮 硫酸 酯哌嗪 制备 方法
【说明书】:

本文发明涉及一种高纯度雌‑1,3,5(10)‑三烯‑17‑酮‑3‑硫酸酯哌嗪(1:1)(即雌酚酮硫酸酯哌嗪)的制备方法。该方法反应条件温和,后处理操作简单,杂质容易控制,从而使制备的雌酚酮硫酸酯哌嗪质量可控、稳定性高。主要的步骤是:1)将雌酚酮溶解在有机溶剂中与磺化试剂反应得到雌‑1,3,5(10)‑三烯‑17‑酮‑3‑硫酸酯;2)将哌嗪溶解在有机溶剂中,然后加入到雌‑1,3,5(10)‑三烯‑17‑酮‑3‑硫酸酯的有机溶液中,析出固体,过滤,洗涤,干燥得到高纯度的雌酚酮硫酸酯哌嗪产品。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域,特别涉及一种高纯度雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪(雌酚酮硫酸酯哌嗪)的制备方法。

背景技术

绝经后妇女骨质疏松的发病率为50%,其病因主要是绝经后卵巢功能减退、雌激素水平降低引起骨质丢失。雌激素替代疗法(ERT)是防治绝经后骨质疏松最传统、最经典的方案。然而,长期应用雌激素会增加乳腺癌和子宫内膜癌的风险。雌酚酮硫酸酯哌嗪是一种选择性高、副作用小的防治骨质疏松药物。

雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法鲜有报道,已报道的制备方法(Steroids 7(1966)577-587,Steroids 12(1968)49-60)一般将雌酚酮在有机溶剂中和一些磺化试剂(三氧化硫吡啶、三氧化硫三乙胺、三氧化硫哌嗪、氨基磺酸)反应得到雌酚酮硫酸酯,先做成钠盐及铵盐然后再和哌嗪成胺盐得到雌酚酮硫酸酯哌嗪。反应步骤繁琐,反应需要小心控制温度和pH,总收率低,杂质比较难控制。因此急需开发一种反应收率高,反应条件温和,后处理操作简单,杂质容易控制的雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪(1:1)的制备方法,其制备方法反应条件温和,后处理操作处理简单,杂质容易控制,得到的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪(雌酚酮硫酸酯哌嗪)质量可控、稳定性高。

本发明涉及雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪的制备方法,通过雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯与无水哌嗪反应得到。

优选地,利用有机溶剂分别溶解所述雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯和无水哌嗪;所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或其任意两种溶剂任意比例的混合溶剂;优选为四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷的一种或其任意两种溶剂任意比例的混合溶剂。优选地,所述反应温度可以为20-25℃。

本发明提供的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪的制备方法,直接使用雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯与哌嗪反应,省去现有技术中成钠盐或铵盐的提纯过程。

本发明另一方面涉及雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪的制备方法,所述雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯由以下步骤制得:

1)溶解在有机碱溶剂中的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮,与磺化试剂反应得到粗品;

2)将粗品加入有机溶剂室温打浆,过滤,洗涤后得到雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯。

优选地,步骤1)中的所述磺化试剂为三氧化硫吡啶、三氧化硫三乙胺、氨基磺酸的一种,优选为三氧化硫吡啶或氨基磺酸。

优选地,步骤1)中所述有机碱溶剂为吡啶、三乙胺的一种或其两者任意比例混合溶剂;优选为三乙胺。

优选地,步骤2)中的所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或者其任意两种溶剂的任意比例混合溶剂;优选为甲醇。

优选地,步骤1)中的所述的反应温度为20-25℃。

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