[发明专利]诺德司他新晶型及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及诺德司他新晶型及其制备方法；本发明的诺德司他新晶型具有溶解度好，稳定性，毒性小等优点，该新晶型的制备方法简单，重复性好，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及诺德司他新晶型及其制备方法。

背景技术

促红细胞生成素(EPO)又称红细胞刺激因子、促红素，是一种人体内源性糖蛋白激素，可刺激红细胞生成。缺氧可刺激促红细胞生成素(EPO)产生，促红细胞生成素(EPO)是随HIFα而产生的一种自然存在的激素，而HIFα的含量随缺氧而提高，当动物患有贫血或缺氧时，诱导机体产生HIFα。

肾脏病贫血(即肾性贫血)是指由各类肾脏疾病造成促红细胞生成素(EPO)的相对或者绝对不足导致的贫血，以及尿毒症患者血浆中的一些毒性物质通过干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血，《肾性贫血诊断和治疗中国专家共识(2014修订版)》建议Hb(血红蛋白)靶目标≥11g/dL(110g/L)。肾性贫血可加速慢性肾脏病(CKD)的进展，增加住院率和死亡率，显著影响CKD患者的生存质量，是CKD患者并发心血管疾病的独立危险因素。

诺德司他是一种口服缺氧诱导因子HIF(Hypoxia Inducible Factor)脯氨酰羟化酶抑制剂，在临床上用于治疗贫血。HIF在很多生物体内对氧的动态平衡起着重要作用，同时也是对缺氧响应的一个关键的调控因子。HIF的转录活性所调控的基因在血管生成、红细胞生成、能量代谢、炎症、血管舒缩功能、细胞凋亡和细胞增殖中都有着举足轻重的作用。

化合物可以以一种或多种晶体形态存在。晶体形态也可以表现出不同的稳定性、溶解性、溶出速率和生物利用度。药物的溶解度是影响药物吸收的众多因素之一，药物需要具有在水性介质中具有适合的溶解度，以显示优选的生物利用率和治疗效果。通常在药物产品开发期间根据其转化成另一种晶体形态的最小可能性和其更高的化学稳定性来选出药物产品的最稳定晶体形态。为了确保药物产品的质量、安全和效能，重要的是选择稳定、可再生产地制造和具有有利物理化学属性的晶体形态。

目前专利CN201380037479.X和CN201280036322.0提供了诺德司他晶型A、B、C、D、I、II、III、IV、V、VI、VII，其中晶型C、D分别为六氟丙-2-醇和DMSO-水的溶剂化物，由于溶剂毒性或溶残超标等问题，难以应用于制剂当中。而晶型II、III、IV、V、VI的制备工艺在48小时以上，耗时长、效率低；晶型B稳定性差，易转晶；晶型A在水中几乎不溶。

因此，为了确保药物产品的质量、安全和效能，需要开发出一种毒性小、稳定性好，溶解性好的诺德司他晶型。

共晶是活性药物成分(API)分子与其它生理上可接受的酸、碱、盐、非离子化合物分子等共晶形成物(Co-crystal Former,CCF)以氢键等非共价键相连而结合在同一晶格中。药物共晶最大的优点在于其可以在不改变药物供价结构的前提下，改变药物的多种理化性质，参与形成共晶的配体不同时，对药物的理化性质的改变方向和程度均不同，从而有效改善药物本身的结晶性能、物化性质及药效，成为药物固体制剂的一个新选择。

发明内容

发明概述

本发明第一方面，提供了诺德司他共晶和几种新晶型。所述诺德司他共晶为诺德司他-DL-脯氨酸共晶，所述新晶型分别命名为晶型E、F、G、H。

本发明第二方面，提供了诺德司他新晶型的制备方法。

术语定义

本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。