[发明专利]一种平滑受体拮抗剂

说明书

本发明涉及有机化学领域，特别是涉及一种平滑受体拮抗剂。本发明提供一种配体分子或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，所述配体分子的化学结构式如下所示：本发明发明人通过靶向平滑受体新结合位点，精确地在小分子的相应位置引入新的取代基团，进一步增强配体和受体之间的相互作用，所提供的配体分子可以有效提高了配体分子对平滑受体的活性和亲和力，相关配体分子对平滑受体的抑制活性比Allo‑1更优。

技术领域

本发明涉及有机化学领域，特别是涉及一种平滑受体拮抗剂。

背景技术

平滑受体(Smoothened receptor,SMO)是G蛋白偶联受体(G protein-coupledreceptors，GPCRs)中F家族中的一员，在刺猬(Hedgehog,Hh)信号通路中发挥着关键作用。Hh信号通路的异常激活可导致肿瘤的发生与发展，因此平滑受体是重要抗癌药物靶标。目前，FDA已批准三个靶向平滑受体的上市药物用于基底细胞癌和急性髓性白血病的治疗。然而一些药物上市不久后由于平滑受体结合口袋附近突变导致严重抗药性，失去治疗作用。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种平滑受体拮抗剂，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明一方面提供一种配体分子或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，所述配体分子的化学结构式如下所示：

其中，A₁、A₂、A₃、A₄、A₅、A₆、A₇、A₈各自独立地选自C、N或C-R⁵；

X选自O或S；

m选自1或2；

n选自1或2；

p选自0、1或2；

R¹、R²、R⁵各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、杂环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硝基、氰基、叠氮基、氨基、COOR¹¹、CONR¹²R¹³、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、-OR⁶、-SR⁷、-(CH₂)_y-NR⁸R⁹、-SO₂R¹⁰、CN₂R¹⁴、芳基、杂芳基；

y选自0、1或2；

R³、R⁴各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、杂环烷基、C1-C6卤代烷基、芳基；

R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、杂环烷基、C1-C6卤代烷基、芳基。

本发明另一方面提供所述的配体分子或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物在制备药物中的用途。

本发明另一方面提供一种药物组合物，包括所述的配体分子或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体、添加剂、助剂或赋形剂。

附图说明