[发明专利]一种硝基咪唑类唑衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种如通式I所示的硝基咪唑类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、多晶型物、氘代物和异构体；本发明还提供了包含其的药物组合物以及药物组合物的用途。本发明提供的硝基咪唑衍生物具有优异的药代动力学性质，而且还具备优异的抗菌活性。

技术领域

本发明涉及一种硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途，更进一步涉及抗厌氧菌及抗原虫感染的硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子式中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形式与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。

左旋奥硝唑为奥硝唑的左旋异构体，中国专利CN200510068478.9、CN200510083517.2描述了其水溶性极差，熔点低，做成输液制剂时要求酸性强，患者用药时易产生静脉炎；且输液高温灭菌时毒性降解产物2-甲基-5硝基咪唑较高，给临床用药带来很大的不安全。

现有技术公开了左奥硝唑磷酸酯及其药用盐，其大大增加了水溶性，但在放置过程中会有杂质产生，随着温度提高其降解程度增大，而且降解杂质毒性未知，极大的影响在临床中的使用。

本发明的化合物在水中也有优异的溶解性，发明人意外的发现本发明的化合物药代动力学数据优于已公开的左奥硝唑前药相关化合物且在动物实验中具备更佳安全性表现。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种式I所述的化合物，其结构式如下

I

其中：n为0～10。

X为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇等。

R代表氢、碱金属、葡甲胺、胆碱、氨基酸。

本发明的目的在于提供了一种式I所述化合物的制备方法，步骤包括如下：

(a)将式A所示的化合物与式B所示的化合物在在惰性气体存在下、在无机或有机溶剂中反应，形成式C所示的化合物；

(b)将步骤(a)形成的式C所示的化合物用溶剂B进行水解，以形成式D所示的化合物；

(c)将步骤(b)得到的式D所示的化合物与缩合剂在溶剂C中反应，以形成式E所示的化合物；

(d)将步骤(c)得到的式E所示的化合物与磷酸盐在溶剂D中加入催化剂反应以制备所述式I物化合物；

在上述制备方法中，在步骤(a)中，所述惰性气体选自氮气、氦气和氩气的一种或多种，优选为氮气或氩气。

在上述制备方法中，在步骤(a)中，所述有机溶剂A选自芳香烃类、卤代烃类、腈类、酮类、醚类、三乙胺、二乙胺、吡啶、1-甲基咪唑、N，N-二异丙基乙基胺和酯类中的一种或多种；

在上述制备方法中，在步骤(b)中，所述溶剂B选自水、碱性水溶液和有机溶剂水溶液中的一种或多种。所述碱性水溶液优选为氢氧化钠水溶液、氨水、氢氧化钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液；

在上述制备方法中，在步骤(c)中，所述溶剂C选自水、芳香烃类、卤代烃类、腈类、酮类、醇类、醚类、酯类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或多种；

在上述制备方法中，在步骤(c)中，所述缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N'-二环己基碳酰亚胺、对甲基苯磺酰氯中的一种或多种。

在上述制备方法中，在步骤(c)中，所述化合物E中X选自吗啉、咪唑、苯并咪、1-甲基咪唑；