[发明专利]一种刺激响应的靶向聚多糖超分子诊疗组装体及其制备方法

说明书

一种刺激响应的靶向聚多糖超分子诊疗组装体及其制备方法。组装体构筑单元为环糊精修饰透明质酸和二硫键连接的金刚烷萘酰亚胺喜树碱前药，通过环糊精和金刚烷之间的主客体相互作用构筑形成以亲水的透明质酸为外壳、疏水的喜树碱为内核的组装体，组装体形貌为球形纳米粒子，粒径为260‑280nm，对硫醇类还原剂具有很好的刺激响应性。本发明的优点是：1)引入环糊精修饰透明质酸，增强了喜树碱的水溶性、生物相容性和靶向性；2)二硫键作为药物释放刺激响应的位点；3)萘酰亚胺作为荧光响应的报告基团，监测药物释放；4)该组装体构筑方法简单、易于实施且原料成本低，使其在成像介导的癌症治疗领域具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及抗癌药物靶向诊疗传递技术领域，特别是一种刺激响应的靶向聚多糖超分子诊疗组装体及其制备方法和应用。

背景技术

利用小分子抗癌药物进行常规化疗是临床癌症治疗的一种主要治疗方法，但通常存在特异性差、毒性大、水溶性差等缺点。因此，为了解决这些问题，构筑靶向诊疗药物传递体系是近几年来备受关注的增强基础化疗的一种有前景的方法。靶向诊疗药物传递体系，可以选择性地靶向癌细胞，在内源性刺激下产生易于监测的信号，同时传递治疗药物，并监测药物释放过程。将细胞特异性的诊断和治疗功能结合到一个自组装的分子载体中，在药物治疗中具有如下几个优势：(1)靶向配体通过与肿瘤细胞表面过度表达的受体特异性结合，选择性的将治疗药物传递到肿瘤细胞，提高了治疗效率，降低了对正常组织的毒副作用。(2)通过引入荧光响应基团，可以将药物传递过程进行可视化。(3)水溶性差的抗癌药物可以被结合到水溶性载体中，从而提高药物的水溶性和生物相容性。尽管一些基于介孔硅、无机纳米粒子、脂质体和囊泡的诊疗药物传递体系被开发出来，并对癌细胞表现出有效的治疗作用，在构筑过程中仍然存在许多问题如载体水溶性和稳定性差、合成和分离过程复杂等。

发明内容

本发明的目的是针对上述技术分析和存在问题，提供一种刺激响应的靶向聚多糖超分子诊疗组装体及其制备方法和应用，该组装体以环糊精修饰透明质酸(HACD)和二硫键连接的金刚烷萘酰亚胺喜树碱前药(AdaCPT)为构筑单元，利用环糊精和金刚烷之间的主客体相互作用构筑以亲水的透明质酸为外壳、疏水的喜树碱为内核的组装体。由于二硫键对还原剂的响应性，在硫醇作用下，二硫键断开，抗癌药喜树碱被释放出来，同时萘酰亚胺的荧光发生红移，用于监测药物释放和细胞成像；该组装体制备方法简单，对癌细胞的选择性和杀伤作用强，毒副作用低，适于放大合成和实际生产应用。

本发明的技术方案：

一种刺激响应的靶向聚多糖超分子诊疗组装体，其构筑单元为环糊精修饰透明质酸和二硫键连接的金刚烷萘酰亚胺喜树碱前药，通过环糊精和金刚烷之间的主客体相互作用构筑形成以亲水的透明质酸为外壳、疏水的喜树碱为内核的组装体，组装体形貌为球形的纳米粒子，粒径为260-280nm，并对硫醇类还原剂具有很好的药物释放响应性。其中环糊精修饰透明质酸分子式为(C₁₄H₂₁NO₁₁)₁₁₇₅(C₅₈H₉₅N₃O₄₄)₁₉₆，平均每7个透明质酸单元修饰有一个环糊精单元，二硫键连接的金刚烷萘酰亚胺喜树碱前药的分子式为C₄₄H₅₂Cl₂N₄O₇S₂，该组装体构筑单元的结构如下：

一种刺激响应的靶向聚多糖超分子诊疗组装体的制备方法，包括以下步骤：

1)将分子量为550kDa的透明质酸钠溶于pH为7.2，浓度1mM的磷酸缓冲溶液中，再加入1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺，搅拌反应30min，得到溶液A；