[发明专利]硫酸氢氯吡格雷及其中间体N-(2-噻吩乙基）亚甲胺的制备方法有效
| 申请号： | 201911075042.0 | 申请日： | 2019-11-06 |
| 公开（公告）号： | CN112759575B | 公开（公告）日： | 2022-06-07 |
| 发明（设计）人： | 赵涛涛;蔡烈亮;王成;张伟;肖应国;张琦 | 申请（专利权）人： | 武汉武药制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D333/20 | 分类号： | C07D333/20;C07D495/04 |
| 代理公司： | 北京商专润文专利代理事务所(普通合伙) 11317 | 代理人： | 朱栋梁 |
| 地址： | 435200 湖北*** | 国省代码： | 湖北;42 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 硫酸 氢氯吡格雷 及其 中间体 噻吩 乙基 亚甲胺 制备 方法 | ||
1.一种N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的制备方法，其特征在于，以2-噻吩乙胺和多聚甲醛为原料进行甲基化反应制得所述N-(2-噻吩乙基)亚甲胺；
所述甲基化反应在乙醇中进行；所述2-噻吩乙胺与所述多聚甲醛的摩尔投料比为1:1；
乙醇与所述2-噻吩乙胺的质量比为1:1；
所述方法还包括对所述N-(2-噻吩乙基)亚甲胺进行纯化的步骤，所述步骤包括对所述反应得到的反应液进行保温析晶、打浆和烘料；
所述打浆通过使用无水乙醇在5-10℃下进行；
所述保温析晶的时间为2h，保温析晶的温度为5-15℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲基化反应的反应时间为2-5h，反应温度为40℃-60℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烘料在35-45℃下进行。
4.一种制备硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，包括按权利要求1-3中任一项所述方法制备N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的步骤。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于：所述制备氯吡格雷的方法如下：
(a)按权利要求1-3中任一项所述方法制备N-(2-噻吩乙基)亚甲胺；
(b)将所述N-(2-噻吩乙基)亚甲胺与盐酸乙醇在醇溶液中进行反应制得4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐；
(c)将所述4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐与2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯以及碳酸钾溶液进行反应制得氯吡格雷游离碱；
(d)将所述氯吡格雷游离碱在丙酮溶液中与樟脑磺酸反应得到氯吡格雷的樟脑磺酸盐；
(e)将所述氯吡格雷的樟脑磺酸盐在水和二氯甲烷的混合液中与碳酸钠溶液反应得到氯吡格雷游离碱；将所述氯吡格雷游离碱在丙酮溶液中与浓硫酸反应得硫酸氢氯吡格雷粗品。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于：所述方法进一步包括步骤(f)：
(f)将所述硫酸氢氯吡格雷粗品在1-3倍体积丙酮溶液中加热到50-60℃条件下，加入0.2-0.3倍纯化水，将硫酸氢氯吡格雷溶清，最后加入2.5-4倍丙酮，室温下析晶。
7.根据权利要求5所述方法，其特征在于：步骤(c)中，所述碳酸钾溶液质量分数为5％-40％。
8.根据权利要求5所述方法，其特征在于：步骤(c)中，所述碳酸钾溶液质量分数为30％。
9.根据权利要求5所述方法，其特征在于：步骤(e)中，所述碳酸钠溶液质量分数为5％-30％。
10.根据权利要求5所述方法，其特征在于：步骤(e)中，所述碳酸钠溶液质量分数为10％-15％。
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