[发明专利]硫酸氢氯吡格雷及其中间体N-(2-噻吩乙基）亚甲胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷及其中间体N‑(2‑噻吩乙基)亚甲胺的制备方法，所述中间体的合成方法包括以2‑噻吩乙胺和多聚甲醛为原料进行Eschweiler‑Clarke甲基化反应制得所述N‑(2‑噻吩乙基)亚甲胺。本发明同时提供了制备硫酸氢氯吡格雷的方法。本发明所提供的合成方法经一步合成所需的固体产物(N‑(2‑噻吩乙基)亚甲胺)，合成方法简单，直接得到合格的固体化合物，节省时间和原料成本，便于储存和运输，且纯度好，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种医药领域，具体的说是一种硫酸氢氯吡格雷及其中间体N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的制备方法。

背景技术

氯吡格雷是一种抗血小板凝结药物，化学式为：S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐，分子式： C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄。氯吡格雷经过生物体的转化选择性的抑制二磷酸腺苷(ADP)与特异性的血小板受体结合，并且能够阻断其他的激动剂释放ADP来引起血小板聚集，因此可以用于抑制血小板的聚集。

目前主要有以下方法合成：

中国专利(公开号：CN104370935A)公开了一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其以2-噻吩乙醛为基本起始原料，使其与邻氯苯甘氨酸甲酯发生缩合反应，生成相应的亚胺中间体，再用硼氢化钠或直接用腈基硼氢化钠将亚胺中间体还原为相应的仲胺中间体，然后这种仲胺中间体与甲醛反应关环得到氯吡格雷，经硫酸酸化后得到目标化合物硫酸氢氯吡格雷。然而，该方法存在得到的中间体为溶液，减压浓缩时间较长，且难以浓缩干，溶剂残留对实验收率影响较大，工艺繁琐，需要经过大量的后处理才能得到所需亚甲胺中间体，产生大量废水的缺点。

刘秉智、边晶晶在文献4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成研究. 科学技术与工程第13卷第30期中，采用多聚甲醛和2-噻吩乙胺合成后利用二氯乙烷萃取后，减压浓缩得到油状物，利用无水乙醇打浆得到白色固体。该实验工艺较为复杂，浓缩二氯乙烷比较困难，实验周期长，且在浓缩过程中很难将二氯乙烷浓缩完全，因此对后续利用无水乙醇打浆收率影响比较大。

发明内容

为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种硫酸氢氯吡格雷中间体N-(2-噻吩乙基)亚甲胺的制备方法，所述方法以噻吩乙胺和多聚甲醛为原料进行Eschweiler-Clarke甲基化反应制得所述N-(2-噻吩乙基)亚甲胺。

所述反应的反应式如下：

优选地，本发明所述的2-噻吩乙胺与多聚甲醛的摩尔投料比为 1:0.5-3；更优选为1:1-1.5。在该比例下，所述反应能够保证噻吩乙胺完全反应，具有收率高、节约成本的优点。

优选地，本发明所述Eschweiler-Clarke甲基化反应在醇溶剂中进行。

优选地，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种的组合；优选为甲醇或乙醇；更优选为无水乙醇。该醇溶剂能够为反应提供良好的反应环境，且不与原料反应，沸点在反应温度以上，具有收率高、产物色泽纯白以及不宜结块的优点。

优选地，所述醇溶剂与所述2-噻吩乙胺的质量比为0.5-5:1；更优选为1-2:1。在该比例下，所述反应能够使搅拌更加充分，具有收率高、产品色泽纯白、不易结块等优点。

优选地，本发明所述Eschweiler-Clarke甲基化反应的反应时间为 2-5h，反应温度40℃-60℃；更优选地，反应时间为2.5-3.5h，反应温度 42℃-51℃。在该条件下，所述反应能够充分完全进行，具有收率高的优点。