[发明专利]一种蛋白质多肽自微乳及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种蛋白质多肽自微乳及其制备方法与应用，属于药物制备技术领域。本发明所述蛋白质多肽自微乳包括以下重量份的原料：蛋白质多肽药物0.01～5份、助溶剂0.5～10份、HLB值小于8的甘油脂肪酸酯20～70份和HLB值大于10小于16的聚乙二醇脂肪酸酯50份。本发明所述蛋白质多肽自微乳不仅能够降低蛋白质多肽药物与剂型辅料的吸附，而且能极大的提高蛋白质多肽药物的口服生物利用度。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种蛋白质多肽自微乳及其制备方法与应用。

背景技术

近年来，随着生物工程技术的迅速发展，生物技术活性药物不断面世，已有不少生物技术药物应用于临床治疗，在医药领域生物药物已经完全抢了化学药物的风头，因其高效性和高选择性而备受青睐。目前所述的生物药主要是指蛋白质多肽类药物，与小分子化药相比，蛋白质多肽生物药物在胃肠道内稳定性低而吸收差，导致生物利用度很低，几乎无法口服给药，因此，绝大部分蛋白质多肽均是注射给药。对需要经常用药的患者来说，注射给药相当痛苦，患者渴求非侵入性给药。为解决长期用药的问题，发展非侵入式传输系统是蛋白质多肽生物药药剂学领域面对的挑战。

在筛选给药途径时，必须考虑到大部分生物药物分子较大、易聚集和降解的特点。生物大分子的渗透性差，难以穿过人体内天然屏障，如皮肤、胃肠上皮等。口服给药是使用最方便、最易接受的一种方式，但蛋白质多肽的口服后面临以下两大方面的难点：一、在胃肠道中蛋白酶对蛋白质多肽药物降解成小分子氨基酸后吸收，使其生物活性也随之消失；二、致密的肠上皮细胞膜吸收屏障阻止这些蛋白质多肽药物的吸收。为了提高蛋白质多肽口服生物利用度，目前研究主要有以下几方面技术手段：1、抑制蛋白酶活性，研究通过蛋白酶抑制剂抑制蛋白质多肽水解提高生物利用度，但这不会从根本上增加蛋白质多肽药物的生物利用度。另外也有通过将蛋白质多肽药物是与聚合物缀合，屏蔽蛋白酶的降解作用，如Nobex/Biocon开发的口服胰岛素HIM2，但不幸的是它的人体生物利用度很低(低于1％，与皮下注射胰岛素相比)，很难临床转化。2、促进吸收，常用的方法是使用促渗剂，如表面活性剂、脂肪酸或胆盐，增加粘液层和上皮细胞层的通透性，扩大细胞间隙。最常用的口服吸收促进剂是胆盐和脂肪酸，也有人使用水杨酸钠。该类物质的最大缺点是无选择性地作用于脂质表面而可能使所有小肠内容物成分包括各种毒素和生物病原体进入血液，也有潜在的细胞膜溶解和局部炎症等毒性。3、利用载体输运技术，通过将药物负载与载体中，达到保护药物与增加药物生物利用率的双重目的，例如脂质体、高分子微球及自微乳系统等。自微乳口服制剂因制备方法相对简单且易工业化生产，在生理条件下自发形成微乳，能有效显著提高药物的生物利用度，而受到科研与工业界的广泛研究。Sandoz公司开发的环抱素A自微乳浓缩液软胶囊(商品名为新山地明)利用自微乳技术将环孢素A经口服进入胃肠道，遇胃肠液后形成微乳。与原软胶囊相比，不仅显著提高了环孢素A的生物利用度，减少了用药剂量，而且减少了个体吸收差异。环孢素A自微乳浓缩液软胶囊的成功上市极大的推动了自微乳技术在口服蛋白质多肽药物应用，不仅能有效避免体内酶对蛋白质多肽药物的降解，而且有效的提高蛋白质多肽药物的生物利用度。

自微乳主要由乳化剂、油相、助溶剂及水等组成，乳化剂是自微乳能够肠道自乳化的核心主料，是提高口服蛋白质多肽药物自微乳的生物利用度的关键，同时也是影响自微乳制剂的物理稳定的重要影响因素，因此乳化剂的设计与选择是高生物利用度自微乳的核心，本发明人考察了现有口服自乳化乳化剂(例如吐温系列、Brij系列、聚氧乙烯蓖麻油类及泊洛沙姆类乳化剂)对蛋白质多肽自微乳的生物利用率的影响，发现它们对蛋白质多肽药物的生物利用度的局域提升作用，但相对有限，不具有临床转化意义。同时，口服蛋白质多肽药物自微乳在临床应用转化中，需要将自微乳制备成肠溶软胶囊，但软胶囊因胶皮初期的高含水量及明胶胶皮蛋白质特性，导致了自微乳制备成软胶囊过程中，蛋白药物向含水量高的胶皮发生迁移，被胶皮吸附(该吸附量达到药物添加量的20～40％)，造成蛋白药物相对药量降低，从而使本就生物利用度有限的口服蛋白质多肽药物自微乳的生物利用度更加低。

发明内容