[发明专利]一种降血脂类药物氧化杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种降血脂类药物氧化杂质的制备方法。本发明提供了的如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其包括如下步骤：步骤(1)在溶剂中，在酸存在下，将如式III’所示的苯酚类化合物的钠盐的粗品进行如下所示的环合反应，得到如式IV所示的苯酚类化合物即可；步骤(2)在溶剂中，在碱存在下，将所述的如式IV所示的苯酚类化合物进行如下所示的内酯开环‑成盐反应，得到如式III所示的苯酚类化合物即可。该制备方法可高纯度的得到普伐他汀钠氧化杂质，用于产品的质量控制，提高用药安全性。

技术领域

本发明涉及一种降血脂类药物氧化杂质的制备方法。

背景技术

普伐他汀钠是他汀类化合物的一种，具有降低动脉粥样硬化及高胆固醇疾病患者血清中胆固醇作用的HMG-CoA抑制剂，普伐他汀钠是普伐他汀的钠盐形式，主要用来治疗高脂血症。

已有大量文献报道普伐他汀钠的化学合成和纯化的方法，如公告号为CN102070447B，名称为一种普伐他汀钠化合物及其新制法的中国专利，报道了该产品的精制方法，中国专利CN200610103275中报道了普伐他汀钠的合成方法。而如下式III所示的化合物是普伐他汀钠的一种氧化杂质，且为原料中的主要杂质之一，对于原料药和制剂的产品的质量有着影响重大，对该药物的普遍使用以及在安全性方面有重要影响。

已有文献报导使用氧化剂对普伐他汀钠进行直接氧化(Biol.Pharm.bull.20(11),1199-1203(1997))。我们发现该方法反应收率较低(约29.5％)，且该方法获得的产物极易脱水形成六元内酯环，对温度和pH非常敏感，对于后续合成氧化杂质的钠盐形式难度较大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中普伐他汀钠的氧化杂质的制备纯化方法不足的缺陷，而提供了一种降血脂类药物氧化杂质的制备方法；该制备方法，可高纯度的得到普伐他汀钠氧化杂质，用于原料药和制剂的产品的质量控制，提高用药安全性。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。

本发明提供了一种如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其包括如下步骤：

步骤(1)在溶剂中，在酸存在下，将如式III’所示的苯酚类化合物的钠盐的粗品进行如下所示的环合反应，得到如式IV所示的苯酚类化合物即可；

步骤(2)在溶剂中，在碱存在下，将所述的如式IV所示的苯酚类化合物进行如下所示的内酯开环-成盐反应，得到如式III所示的苯酚类化合物即可；

步骤(1)中，所述的溶剂可为有机溶剂与水的混合溶剂，所述的有机溶剂可为本领域进行此类反应的常规有机溶剂，只要不影响反应进行即可，所述的有机溶剂可为卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的腈类溶剂优选为乙腈。所述的酮类溶剂优选为丙酮。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。

步骤(1)中，所述的有机溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要不影响反应进行即可，例如，所述的有机溶剂与所述的如式III’所示的苯酚类化合物的钠盐的粗品的体积质量比可为2mL/g～20mL/g，例如，5mL/g～10mL/g。

步骤(1)中，所述的有机溶剂与水的体积比可为(0.5-3.0):1，例如，1:1.5-1.5:1。

步骤(1)中，所述的酸可为本领域该类反应中常规的酸，例如盐酸，又例如稀盐酸。

步骤(1)中，所述的酸的用量可为本领域该类反应中常规的用量，例如可为调节pH至2-3即可。