[发明专利]一种盐酸美金刚的合成方法

说明书

本发明提供了一种盐酸美金刚的合成方法，属于药物合成技术领域。本发明先使1‑溴‑3,5‑二甲基金刚烷与乙酰胺进行取代反应，得到1‑乙酰氨基‑3,5‑二甲基金刚烷，再将1‑乙酰氨基‑3,5‑二甲基金刚烷与醇和碱混合，进行醇解反应，得到1‑氨基‑3,5‑二甲基金刚烷，最后使1‑氨基‑3,5‑二甲基金刚烷与盐酸进行酸化反应，得到盐酸美金刚。本发明使用1‑溴‑3,5‑二甲基金刚烷与乙酰胺作为起始原料，原料来源广泛，且避免了乙腈的使用，对人体、环境无污染；同时，本发明整个反应过程中避免了催化剂的使用，反应产物更易于分离，所得盐酸美金刚收率高；进一步的，本发明的反应条件温和，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种盐酸美金刚的合成方法。

背景技术

盐酸美金刚化学名称为1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐，被广泛用于治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆，其疗效佳，副作用小。

专利US3391142公开了一种盐酸美金刚的制备方法，此法以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为起始原料，在乙腈和浓硫酸的作用下进行乙酰氨基化得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，醇解后需苯提取，酸化后需乙醚纯化，在反应过程中使用了浓硫酸、乙腈、苯和乙醚等对环境和人体危害较大的试剂，且其反应条件苛刻，收率较低，故不利于工业化生产。

专利CN1488622公开了一种盐酸美金刚的制备方法，此法以1-氯-3,5-二甲基金刚烷为起始原料，先与乙酰胺进行乙酰氨基化，在150～160℃下醇解、酸化后得到盐酸美金刚。然而，1-氯-3,5-二甲基金刚烷不易制备，且醇解反应温度较高易产生副产物，也不利于工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种盐酸美金刚的合成方法。本发明提供的合成方法产物收率高、纯度高，原料来源广泛，反应条件温和，绿色无污染，适合工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种盐酸美金刚的合成方法，包括以下步骤：

(1)1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺进行取代反应，得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷；

(2)将所述1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷与醇和碱混合，进行醇解反应，得到1-氨基-3,5-二甲基金刚烷；

(3)所述1-氨基-3,5-二甲基金刚烷与盐酸进行酸化反应，得到盐酸美金刚。

优选的，所述步骤(1)中1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺的质量比为1:1.1～1.3。

优选的，所述步骤(1)中取代反应的温度为100～160℃，时间为4～6h。

优选的，所述步骤(2)中的醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇或正己醇；

所述碱为有机强碱或无机强碱。

优选的，所述步骤(2)中1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷、醇和碱的质量比为1:2.5～3.6:1.3～1.7。

优选的，所述步骤(2)中醇解反应的温度为110～130℃，时间为10～11h。

优选的，所述步骤(3)中盐酸的质量浓度为36～38％，所述1-氨基-3,5-二甲基金刚烷与盐酸的质量比为1:0.3～0.65。

优选的，所述步骤(3)中酸化反应的溶剂为酮类或醇类溶剂。

优选的，所述步骤(3)中酸化反应包括依次进行的第一阶段和第二阶段：

所述第一阶段的反应温度为15～25℃，时间为2h；

所述第二阶段的反应温度为-10～0℃，时间为3h。