[发明专利]缺氧诱导因子-2α作为作用靶点在帕金森病预防/治疗中的应用

说明书

本发明提供一种缺氧诱导因子‑2α作为作用靶点在帕金森病预防/治疗中的应用，属于神经生物学细胞领域。本发明首次研究了星形胶质细胞缺氧诱导因子HIF‑2α在脑内铁代谢调节中的作用及其调节机制，阐明了星形胶质细胞和神经元铁代谢方式的不同，为PD铁沉积寻找到了神经细胞高铁的来源，即是由星形胶质细胞铁转运的加快造成的，而促进星形胶质细胞铁转运加快的核心要素是HIF‑2α，从而不仅为预防/治疗PD铁沉积提供了新的作用靶点HIF‑2α，也为神经细胞的高铁来源星形胶质细胞的铁转运机制提供了全新的研究思路和实验证据，对于预防/治疗PD的药物研发具有潜在的不可估量的社会和经济价值。

技术领域

本发明属于神经生物学细胞领域，尤其涉及一种缺氧诱导因子-2α作为作用靶点在帕金森病预防/治疗中的应用。

背景技术

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种多发于中老年的中枢神经系统退变性疾病，以运动不能、肌僵直、静止性震颤及姿势反射障碍为特征性表现，其病理学特征是中脑黑质致密带多巴胺(dopamine,DA)能神经元脱失。目前PD铁沉积的研究主要集中在DA能神经元，而实际上脑内多种胶质细胞在铁稳态调节中也发挥着重要作用，尤其是星形胶质细胞约占中枢神经系统(central nervous system,CNS)细胞总数的90％，可吸收，储存和释放铁，对脑铁运输和脑铁含量进行精确的调控，在脑内铁代谢调节中发挥重要作用。

缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是铁稳态的重要因子，存在一簇有功能的核定位信号，能够特异性定位于细胞核内。HIFs由α亚基和β亚基组成具有转录活性的异源二聚体。其中α亚基是HIFs的调节亚基。哺乳动物一共存在三种HIF-α亚基，分别是HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，其中HIF-1α和HIF-2α是研究较多和较深入的。HIF-1α和HIF-2α有很高的同源性，但二者的靶基因具有特异性，靶基因的特异性决定了其参与的调节功能不同。另外，HIFs的分布也具有组织特异性，HIF-1α在人与小鼠组织中广泛表达，HIF-2α主要分布在胶质细胞、内皮细胞、肝细胞、心肌细胞及II型肺泡细胞中。其中HIF-1α和HIF-2α是研究较多和较深入的，尤以在小肠铁代谢的调节,但在脑内的研究较少。在脑内，星形胶质细胞和HIF的研究主要集中在脑卒中，HIF调节VEGF；或星形胶质细胞作为血脑屏障的主要构成，通过HIF调节血脑屏障的通透性等，而在星形胶质细胞中，HIF铁代谢的调节作用未见相关报道。

目前，研究星形胶质细胞和DA能神经元的相互作用，主要研究集中在星形胶质细胞对DA能神经元的保护作用，如BDNF，GDNF的神经保护作用，SOD的抗氧化应激作用等，但关于星形胶质细胞铁代谢的机制研究较少，未见有报道星形胶质细胞铁代谢的调节机制及具体作用靶点，既没有星形胶质细胞作为神经元的支持细胞在PD神经元铁沉积中的作用，也无法确定神经元中过多的铁的来源和星形胶质细胞铁代谢的调节机制。在脑铁代谢中，星形胶质细胞对神经元的影响，铁沉积的铁来源等仍是目前亟需探讨的关键问题。

因此，如何应用PD的细胞模型，阐明星形胶质细胞铁代谢的调节机制，探讨星形胶质细胞与DA能神经元铁代谢方式的异同，从而研究PD人脑内高铁尤其是黑质区铁沉积的铁来源，脑内高铁分布区域不同的原因，CNS中胶质细胞对神经元间铁转运的影响和作用，以期寻找预防/治疗PD的靶点显得尤为重要。

发明内容

本发明提出了一种HIF-2α作为作用靶点在PD预防/治疗中的应用，该方案研究寻找到星形胶质细胞铁代谢的作用靶点HIF-2α，在细胞层面寻找到预防/治疗PD的作用靶点，为PD铁沉积中中脑神经元铁的来源、星形胶质细胞的铁转运作用等亟需解决的科学问题提供了新的研究思路和实验证据。

为了达到上述目的，本发明提供一种缺氧诱导因子-2α作为作用靶点在帕金森病的预防/治疗中的应用。

作为优选，包括以下步骤：