[发明专利]依拉戈利酸硫酸盐的晶型及其制备和应用

说明书

本发明涉及依拉戈利酸硫酸盐的晶型及其制备和应用。具体地，所述晶型具有显著改善的提纯效果，且所述晶型的制备方法具有简便易行、操作条件温和、成本低廉、适宜应用于药物研发和工业化生产的特点。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地涉及依拉戈利酸硫酸盐的晶型及其制备和应用。

背景技术

依拉戈利钠(分子结构如式A所示)是一种口服GnRH拮抗剂，由Abbvie与Neurocrine Biosciences共同研发。它通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，降低血液循环中性腺激素水平。依拉戈利作为新型的GnRH拮抗剂，对子宫肌瘤、子宫内膜异位具有较好的疗效，极具市场前景。

依拉戈利酸(分子结构如(I)所示)是制备依拉戈利钠的中间体。依拉戈利酸化学名称为4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-2,6-二氧嘧啶-1-基-1-苯乙基]氨基]丁酸，分子结构如式(I)所示。

在依拉戈利钠的合成过程中，式(I)化合物和其盐型均不易结晶，易成油、成胶或以无定型析出，导致杂质富集和溶剂包裹，产物纯度较差，不利于下一步制备依拉戈利钠的反应。专利WO2018189212A1报道了依拉戈利酸硫酸盐晶型的制备方法。该专利使用乙酸乙酯作为溶剂制备晶型，加入硫酸时，乙酸乙酯部分水解为乙醇和乙酸，乙醇与式(I)化合物中羧基反应，使产物中具有较多的酯化杂质。并且在该晶型的制备过程中仍有部分油状物产生，导致制备和后处理困难，从而，该晶型依然不利于后续依拉戈利钠的制备。因此，有必要开发一种提纯效果优异的式(I)化合物或其盐类的新晶型，以及操作简便易行、成本低廉、适宜应用于药物研发和工业化生产中的该新晶型的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一类具有优异提纯效果的依拉戈利酸的硫酸盐新晶型及其制备和应用。

本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物的硫酸盐的晶型，

所述晶型选自下组：晶型AZT-V、晶型AZT-Ⅵ、晶型AZT-Ⅶ、晶型AZT-Ⅷ；

所述晶型AZT-V的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.1°±0.2°、8.2°±0.2°、13.5°±0.2°、20.9°±0.2°；

所述晶型AZT-Ⅵ的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、7.9°±0.2°、16.1°±0.2°、21.8°±0.2°；

所述晶型AZT-Ⅶ的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.9°±0.2°、7.3°±0.2°、8.2°±0.2°、15.4°±0.2°；

所述晶型AZT-Ⅷ的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.8°±0.2°、8.0°±0.2°、9.6°±0.2°、16.1°±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型AZT-V具有选自下组的一个或多个特征：

1)所述晶型AZT-V的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.1°±0.2°、8.2°±0.2°、9.8°±0.2°、13.5°±0.2°、13.7°±0.2°、18.0°±0.2°、20.5°±0.2°、20.9°±0.2°；

2)所述晶型AZT-V具有基本如图1所示的XRPD图；

3)所述晶型AZT-V具有基本如图2所示的TGA图；和

4)所述晶型AZT-Ⅴ在25～125℃有约11.3％的失重。