[发明专利]一种液相色谱法分离测定羧甲司坦及其杂质的方法

说明书

本发明公开了一种通过高效液相色谱法分离测定羧甲司坦及其杂质的方法，所述测定方法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，其检测条件如下：色谱条件：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，流动相为磷酸盐—离子对缓冲液，流动相pH为1.6～2.0，检测波长为215nm。本发明方法精密度高，重复性好，回收率高，可以广泛用于不同来源的羧甲司坦原料药及其对应制剂的质量检测。

技术领域

本发明属于药物分析领域，具体涉及通过高效液相色谱法分离测定羧甲司坦及其杂质的方法。

背景技术

羧甲司坦(Carbocysteine)，是一种化痰止咳药，用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的咳嗽、咳痰，另外，可用于小儿非化脓性中耳炎，以防耳聋，羧甲司坦化学名为S-(羧甲基)半胱氨酸(S-Carboxymethyl-L-cysteine)，分子式为C₅H₉NO₄S。分子量为179.19，羧甲司坦结构式为：

在羧甲司坦的生产和贮藏过程中，可能会由于起始物料和中间体去除不完全以及贮藏过程中生成的降解杂质而影响药物的纯度，这些影响药物纯度的物质称为有关物质。上述有关物质皆无治疗作用，还可能影响药物的稳定性和疗效，甚至危害人体健康。

羧甲司坦在生产和贮藏过程中，可产生以下A～G的杂质，其结构式和化学式等信息如下表所示：

中国专利CN-201611113881.3公开一种用液相色谱法分离检测羧甲司坦原料药及含羧甲司坦制剂有关物质的方法，其特征在于，十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲溶液-有机相为流动相，实现羧甲司坦与以下三个有关物质的分离和测定。

余琼娥等发表了《HPLC测定羧甲司坦及其制剂有关物质》，该文献报导了一种HPLC法测定羧甲司坦及其制剂的有关物质检查方法，采用Diamonsil^TM C18柱(4.6mm×150mm,5μm)色谱柱；流动相：取磷酸二氢钾6.8g、庚烷磺酸钠0.5g，加水溶解并稀释至1000mL(用磷酸调pH至2.5)；检测波长215nm；流速1.0mL/min；柱温35℃；进样量20μL。该方法可分离出羧甲司坦的热分解产物、酸水解产物、碱水解产物、氧化产物。

谭少云等年发表了《HPLC法测定羧甲司坦无糖口服溶液中羧甲司坦的含量及有关物质》，该文献报导了一种羧甲司坦的含量测定以及有关物质检测的方法。采用采用HPLC法，以Diamonsil^TM C18柱(4.6mm×150mm,5μm)为色谱柱，以0.68％磷酸二氢钾和0.05％、己烷磺酸钠(pH2.5)为流动相，检测波长为215nm。该方法可分离酸水解产物、碱水解产物、热分解产物、强光破坏产物、氧化降解产物。

杂质A，杂质C，杂质D，杂质E，杂质F，杂质G为羧甲司坦合成过程中较易引入的杂质，杂质B为合成羧甲司坦的起始原料。申请人发现，以上专利文献只能部分分离测定羧甲司坦与其杂质，并不能实现同时分离测定羧甲司坦与该七个杂质，且目前尚未见关于羧甲司坦与该七个杂质的同时分离测定方法，本发明从现有技术的不足出发，提供一种分析方法，能够准确，快速分离测定羧甲司坦与该七个杂质，且流动相中不含有机溶剂，对分析仪器的要求较低，进而在日常生产中控制羧甲司坦的质量、提高药品疗效、降低毒副作用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种通过高效液相色谱法分离测定羧甲司坦及其杂质的方法，该方法较现有技术公开的方法更具有普适性，表现为：采用该方法可以实现各杂质的同时分离，进而有利于实现对原料药或制剂中有关物质更准确的定量分析，以及有利于实现对原料药或制剂在制备、贮存过程中潜在可能产生的未知杂质的有效质量控制。

本发明的上述目的通过以下技术方案予以实现：