[发明专利]阿扎胞苷甲醇化物及其制备方法和药物组合物、用途

说明书

本发明公开了阿扎胞苷甲醇化物及其制备方法和药物组合物、用途。所述的阿扎胞苷甲醇化物中阿扎胞苷与甲醇的摩尔比为1:(0.4‑1.0)，优选地，摩尔比为1:(0.4‑0.8)，更优选地，为摩尔比为1:(0.4‑0.6)，特别优选地，为摩尔比为1:0.5。所述的阿扎胞苷甲醇化物具有高溶解性，在水中易溶，可用作阿扎胞苷冻干制剂的原料药。

技术领域

本发明属于药学领域，具体的涉及一种高溶解性的阿扎胞苷甲醇化物及其制备方法和药物组合物、用途。

背景技术

阿扎胞苷化学名为1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，又名5-氮杂胞苷、氮杂胞苷，为白色针状结晶，由美国Phaemion公司开发的DNA甲基转移酶抑制剂，临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合征，包括难治性贫血、难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞增多，如同时伴有中性粒细胞减少症、血小板减少症或需要输血、难治性贫血伴有原始细胞增多、难治性贫血伴有原始细胞增多–转变型和慢性骨髓单核细胞性白血病5种亚型。阿扎胞苷是第一个基于肿瘤表达基因异常而开发的抗肿瘤药物，能直接掺入DNA中，抑制DNA和RNA合成，可杀伤处于S期的细胞，对乳腺癌、肠癌、黑色素瘤等有一定疗效。

阿扎胞苷结构式为：

阿扎胞苷遇水极易降解，目前阿扎胞苷的制剂剂型主要是冻干粉针，制剂工艺是阿扎胞苷原料药在水中溶解后，低温冻干得到冻干粉制剂。由于阿扎胞苷在水中的溶解性较低，仅为略溶，导致在制剂工艺过程中，阿扎胞苷在水中的溶解时间较长，一般在半小时左右，较长的溶解时间使得阿扎胞苷在溶液中大量降解，导致剂量无法控制，同时降解杂质也增多。以下为阿扎胞苷水解的过程：

专利US2004186284报道了阿扎胞苷的8种晶型，其中晶型Ⅰ为最适合作为原料药的晶型。专利US2004186284、CN109988207A和CN108929355A均报道了晶型Ⅰ的制备方法，但是上述报道的制备方法得到的阿扎胞苷晶型Ⅰ中都不含溶剂，为非溶剂化物，不含溶剂的阿扎胞苷晶型Ⅰ在水中的溶解性仅为略溶，在制剂工艺中，溶解时间较长，水解杂质增大。所以，开发一种在水中有高溶解性的阿扎胞苷新型态，可以有利于阿扎胞苷制剂工艺的开发。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

本发明人开发了一种高溶解性的阿扎胞苷甲醇化物及其制备方法，该阿扎胞苷甲醇化物具有高溶解性，克服了现有技术中的不足。

本发明提供了一种阿扎胞苷甲醇化物，所述的阿扎胞苷甲醇化物中阿扎胞苷与甲醇的摩尔比为1:(0.4-1.0)，优选地，摩尔比为1:(0.4-0.8)，更优选地，为摩尔比为1:(0.4-0.6)，特别优选地，为摩尔比为1:0.5。

在本发明的实施方案中，所述的阿扎胞苷甲醇化物在常温(22℃-25℃)下在水中的溶解度为40g/L～100g/L。

在上述一些实施方案中，所述的阿扎胞苷甲醇化物为结晶的，优选地，为Ⅰ晶型；更优选地，使用Bruker D8Advance X-ray Diffractometer的X射线所得到的XRPD图谱中2θ值在12.1±0.2，12.9±0.2，14.3±0.2，16.3±0.2，18.8±0.2，18.9±0.2，20.1±0.2，22.9±0.2，27.0±0.2和29.2±0.2处有相对强度大于20％的衍射峰；特别优选地，所述阿扎胞苷甲醇化物I晶型的XRPD图谱基本上如图1所示。

在上述一些实施方案中，所述的阿扎胞苷甲醇化物为Ⅰ晶型，其XRPD图谱数据如下：

在上述一些实施方案中，所述的阿扎胞苷甲醇化物I晶型的TGA(热失重分析)谱图基本上如图2所示。