[发明专利]β-半乳烯糖氮苷的合成方法及其在制药中的应用

说明书

本发明一种β‑半乳烯糖氮苷化合物，结构式为：其中，R¹包括硅基、烷基、芳基或酯基中的任意一种；所述的R²包括氮杂环类化合物、酰胺、伯氨、或仲胺中的任意一种。其制备方法是将催化剂，配合物和化合物1中加入溶剂及糖受体，在无水无氧条件下进行室温搅拌反应，TLC检测反应进程，当烯糖原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得β‑半乳烯糖氮苷化合物。本发明将所制备得到的β‑半乳烯糖氮苷化合物用于制备质量胃癌、乳腺癌、肝癌的药物上的应用。

技术领域

本发明主要关于一种β-半乳烯糖氮苷的合成方法及其在制药中的应用，属于制药领域。

背景技术

氮糖苷广泛存在于自然界与生物体中，在人类的生命活动中发挥着重要作用。人体防御与自我修复的免疫系统，免疫识别的标志物是氮苷糖蛋白。遗传基因的组成DNA和蛋白质翻译模板RNA的核心成分核苷也都是氮苷。许多天然产物与活性分子都是氮苷，例如，蝴蝶霉素(Rebeccamycin)是一种新型抗肿瘤剂。因此研究高效立体选择性的合成氮糖苷具有重要意义。

经典的氮苷合成方法有采用饱和糖进行Fischer糖苷化反应和Koenigs-Knorr糖苷化反应，但是存在原料糖供体难以制备和不稳定，活化剂需要当量，产物立体选择性不高等不足。近年来随着过渡金属有机化学的发展，烯糖因具有配位性在立体选择性控制方面表现出独特的优势，而被越来越广泛应用在糖苷化反应之中。O’Doherty采用从头合成烯糖的原料方法钯催化合成了一系列氮苷，但是4号位是酮基无手性，不具有糖天然手性的优势(Org.Lett.2005,8,293-296)。烯糖供体由于本身活性低，通常需要严格较高或者较低的反应温度，有时需要额外的添加催化剂之外的活化剂，例如，美国的Nguyen教授报道三氯酰胺糖氮苷需要使用硅醛作为添加剂(Org.Lett.2007,9,4231-4234)。

发明内容

针对上述技术问题，本发明采用高效烯糖供体开发出高效合成氮苷的方法，并进行结构分析鉴定，应用于制药领域。

一种β-半乳烯糖氮苷化合物，结构式为：其中，R¹包括硅基、烷基(C1-C4烷基或者苄基)、芳基(包括苯基，三苯基甲基，吡啶基等)和酯基(苯甲酸酯，吡啶酸酯，喹啉甲酸酯等)；所述的R²包括氮杂环类化合物、酰胺、伯氨、仲胺等。

优选方案中，所述的R¹为叔丁基二苯基氯硅烷，R²为咪唑。

本发明还提供一种β-半乳烯糖氮苷化合物的制备方法，包括如下步骤：将催化剂，配合物和化合物1中加入溶剂及糖受体，在无水无氧条件下进行室温搅拌反应，TLC检测反应进程，当烯糖原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得β-半乳烯糖氮苷化合物，反应式如下

所述的催化剂包括Pd(PPh₃)₄、Pd(acac)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂中的任意一种。

所述的配合物包括4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、三苯基膦、三环己基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,4-双(二苯膦)丁烷、2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯中的任意一种。

所述的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的任意一种。

所述的糖受体包括咪唑、苯并咪唑、咔唑、吡咯、喹啉、酰胺及其衍生物中的任意一种。