[发明专利]一种1,1-二氟-2-异腈-乙基苯基砜类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种1,1‑二氟‑2‑异腈‑乙基苯基砜类化合物的合成方法，该方法由2,2‑二氟‑2‑(苯硫基)乙酸乙酯类化合物通过还原、氧化、醇胺化、甲酰化及脱水反应等步骤合成。该方法避开了使用高危险性、选择性差的还原剂氢化铝锂来还原低反应活性的二氟甲基酰胺中间体，而使用温和还原剂硼氢化钠来还原具有高活性的2,2‑二氟‑2‑(苯硫基)乙酸乙酯类化合物，大大提高了还原收率和选择性，且该方法操作简单，产物性质稳定，利于规模化生产。

技术领域

本发明涉及一种1,1-二氟-2-异腈-乙基苯基砜类化合物的合成方法，特别涉及一种采用2,2-二氟-2-(苯硫基)乙酸乙酯类化合物原料，依次经过还原、氧化、醇胺化、甲酰化及脱水反应，高效合成二氟异腈芳砜类化合物的方法，属于药物中间体异腈类化合物的合成技术领域。

背景技术

异腈化合物作为一类高活性的重要合成中间体，在有机合成领域发挥了不可替代的作用。以乌吉(Ugi)反应为代表，异腈类化合物常被用来合成一些酰胺及多肽类化合物(Ugi.Angew.Chem.Int.Ed.2000,39,3168.)。1985年，Lieke首次发现了第一种异腈化物，异腈化合物广泛应用于合成杂环衍生物，是合成胺衍生物以及含氮化合物的重要中间体。含氮化合物是一类重要的化合物，广泛存在于天然产物和药物中，具有广泛的生物活性。在已开发的众多方法中，异氰酸酯的直接[3+2]环加成已成为吡咯、恶唑和咪唑的最有效和最有前景的途径之一(Meijere,A.D.；Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,9094–9124；Zhu,J.P.；Chem.Soc.Rev.,2017,46,1295-1357.)。部分杂环衍生物如下所示：

氟原子的引入能够极大的改变分子的化学、物理以及相关的生物性质，氟代已成为现代药物化学常用的修饰手段(Gouverneur,V.Chem.Soc.Rev.2008,37,320-330.)。目前约有20％-25％的药物分子结构中含有氟元素，常见的含氟官能团包括氟原子F、三氟甲基CF₃、三氟甲硫基SCF₃、三氟甲氧基OCF₃等结构。通常而言，氟原子的引入会改变化合物的亲脂性、氢键作用、代谢稳定性、生物利用度等。近年来，二氟甲基CF₂H结构出现在活性化合物中的频率明显增加，它不仅是氢键供体官能团，还可以调节分子的亲脂性。以下为含二氟(亚)甲基活性化合物：

2012年，曹松等人首次报道新颖的二氟甲基异氰砌块的合成方法，利用Ugi反应合成具有二氟甲基的假肽类化合物(Cao,S.；Org.Biomol.Chem.,2010,8,2386–2391.)。该方法以苯硫酚为原料，依次经过亲核取代、氨解、还原、酰胺化以及脱水等步骤得到目标产物，合成路线如下：

该路线氢化铝锂还原二氟亚甲基酰胺时，由于氟原子也极易被还原，易生成副产物二苯硫基乙胺，目标产物2,2-二氟-苯硫基-乙胺产率仅为45％，使用过量易燃高危险性氢化铝锂为还原剂，还原选择性差，后处理繁琐，制约二氟甲基异氰大规模生产。

发明内容

针对现有技术报道合成二氟甲基异氰化合物的方法存在的缺陷，如二氟甲基酰胺还原效率低，氢化铝锂高危险性、选择性差及后处理繁琐。本发明技术方案的目的是在于提供一种以1,1-二氟-2-异腈-乙基苯基砜类化合物为原料，依次通过还原、氧化、醇胺化、甲酰化及脱水等步骤来合成1,1-二氟-2-异腈-乙基苯基砜类化合物的方法。该方法避免了使用高危险性、低选择性的氢化铝锂来还原低活性的二氟甲基酰胺，而使用温和还原剂硼氢化钠来还原高活性2,2-二氟-2-(苯硫基)乙酸乙酯类化合物，大大提高了还原收率和选择性，操作简单，反应产率良好，产物性质稳定，有利于实现大规模化生产。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种1,1-二氟-2-异腈-乙基苯基砜类化合物的合成方法，其包括以下步骤：