[发明专利]一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法

说明书

本发明属于生物医药领域，公开了一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法，所述滴眼剂以他氟前列素为活性成份，采用亲水性凝胶骨架材料为骨架和增溶剂，所述他氟前列素滴眼剂还包含抗氧剂和稳定剂，所述抗氧剂和稳定剂均为大分子化合物。本发明的工艺提高了产品无菌水平，具有制剂处方组成简单、操作简便快速、对药用包装材料兼容性强、成本低、药液性质稳定，质量标准高的特点，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于生物医药领域，特别是一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法。

背景技术

他氟前列素滴眼剂，滴眼剂通用名：Tafluprost Eye Drops，分子式：C₂₅H₃₄F₂O₅，分子量：452.53，其结构式为：

他氟前列素(Tafluprost)是由参天制药株式会社(Santen Pharmaceutical)，旭硝子株式会社(Asahi Glass)，及默沙东(Merck，授权)联合开发的一种新型PGF2α衍生物。2008年首次在德国获准上市，用于降低开角型青光眼或眼高压患者的眼内压。目前，他氟前列素已在多个国家和地区上市销售，包括美国、欧盟、中国、日本、新加坡等。

目前，世界上约有6680万青光眼病人，520万至670万人因此而致盲。青光眼是我国第二大眼科常见疾病，全国患病率约1％-2％，近年来抗青光眼药物的研究取得了很大进展，前列腺素衍生物已经逐渐取代R受体阻滞剂成为开角型青光眼、高眼压以及低压性青光眼的一线治疗药物，包括拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素。

他氟前列素是一种新型PGF2α衍生物，可加强其角巩膜渗透性，经酶水解后转化成具有活性的羧酸形式而进入房水中，并通过与前列腺素FR受体相互作用，促进脉络膜巩膜间的房水流出，从而达到降眼压。从现有的文献资料和试验得出，他氟前列素原料药难溶于水，而上市为水性滴眼液，且他氟前列素易被氧化，为高活性药物，容易和滴眼剂的内包装材料产生吸附作用，会降低实际药物的使用剂量。

针对他氟前列素滴眼剂上述存在的问题，日本参天制药株式会社研制的滴眼剂中添加了非离子表面活性剂聚山梨酯80；四川科伦在专利CN105012231A中提出添加0.01g/100mL～4.0g/100mL 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为增溶剂，得到效果与聚山梨酯80相当的滴眼液；侯宇华发明的专利CN105380901A中采用质量体积百分数计为0.01％～5％非离子型增溶剂聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯大大提高原料药溶解性；日本参天制药株式会社2010年通过PCT进入中国的专利CN102083413A提出改变滴眼剂包装材料的组成，将包材从单纯的聚乙烯材质变为以聚乙烯为主，并包含少量的聚丙烯、聚对苯甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、丙烯酸树脂、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯或尼龙6。中山万远新药研发2018年在专利CN108853012A中针对PGF2α类似物的不稳定和易被包装容器吸收两大难题，提出运用稳定分散于水相溶液中的包合物和稳定剂，所述包合物包括PGF2α类似物以及包合所述PGF2α类似物的包合材料，所述包合材料包括：a)95wt％以上分子量为(1.1-1.5)*10⁶的玻璃酸钠；b)其余为分子量为(0.6-1.0)*10⁶的玻璃酸钠。

他氟前列素滴眼剂，患者每次滴入量有差异，导致葡萄膜巩膜房水外流作用有差异，使得降低眼压效果不稳定；眼睑的眨动和泪液分泌使95％药液被泪液经鼻泪管带走，实际利用率低；大量药物进入鼻腔或消化道被全身吸收，增加了诱发毒副作用风险；长期用药患者增加给药次数增加了经济和生理负担。为解决上述问题，广东东阳光药业2014年在专利CN104622798A提出在处方中添加亲水性聚合物聚卡波菲或卡波姆，开发出一种在眼部滞留时间长，兼有缓、控释能力的药物以弥补原先液体制剂在疗效方面的先天不足。