[发明专利]特戈拉赞的制备方法

权利要求书

1.一种式(1)所示化合物的制备方法，

其特征在于，包括如下步骤：

步骤A为化合物2与化合物3在醚类溶剂中在碱作用下反应制备化合物6；

步骤B为化合物4与化合物5在非质子有机溶剂中，在三价有机膦试剂和偶氮试剂作用下经Mitsunobu反应制备化合物6；

步骤C为化合物6经还原反应制备化合物7，所述的还原反应采用重金属催化氢化体系进行还原；

步骤D为化合物7与化合物9在有机溶剂中经取代反应制备化合物8；所述化合物9的化学结构式为：

其中，

R₁选自1到3个碳的烷基，所述1到3个碳的烷基可以被如下基团取代：H、F、Cl；

HX为HCl或HBr；

Y选自O或S；

n为0或1；

步骤E为化合物8经脱氢合环反应制备化合物1；步骤E中所述脱氢合环反应在含氟有机溶剂中，高价碘试剂作用下进行反应；

或所述脱氢合环反应依次经卤代试剂、碱作用下进行反应。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述醚类溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚；所述碱选自叔丁醇锂，叔丁醇钠、叔丁醇钾。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述非质子有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚或其任意混合物；所述三价有机膦试剂选自三苯基膦；所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。

4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述重金属催化氢化体系由催化剂和还原剂组成，所述催化剂选自干钯碳、湿钯碳，所述还原剂选自氢气。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或其任意混合物。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含氟有机溶剂选自2,2,2-三氟乙醇，所述高价碘试剂选自三价碘试剂。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂选自氯代试剂；所述碱选自碱金属碱。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述氯代试剂选自N-氯代琥珀酰亚胺；所述碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。

9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，化合物2的制备方法是：采用3-氟-4-硝基苯甲酸在二氯甲烷中与草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺进行反应，反应所得混合物体系不经处理操作，在-10～0℃，向混合物体系中加入二甲胺盐酸盐，通过滴加三乙胺碱化，纯化方法采用打浆纯化，制备得到化合物2；化合物3的制备方法是：在室温条件下，将5,7-二氟色满-4-酮的溶液缓缓滴加入手性试剂(R)-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷和硼烷-二甲硫醚络合物组成的溶液中，待反应完毕后，采用重结晶方式获得化合物3。

10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述化合物4以3-羟基-4-硝基苯甲酸和盐酸二甲胺为原料，采用缩合剂进行制备；或所述化合物4以3-羟基-4-硝基苯甲酸和二甲胺水溶液为原料，采用草酰氯或二氯亚砜作为氯化试剂进行制备。