[发明专利]特戈拉赞的制备方法

说明书

本发明属于医药品制备领域。本发明提供了一种(S)‑4‑((5,7‑二氟色满‑4‑基)氧基)‑N,N,2‑三甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑6‑甲酰胺(特戈拉赞，Tegoprazan)的全新的制备方法。本发明所提供的制备方法具有原料易得、合成步骤少、操作简单、反应条件温和、收率高的优点，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药品制备领域，具体涉及化合物(S)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺的制备方法。

背景技术

胃酸相关的胃肠疾病，如胃食管反流病、非糜烂性反流病、胃溃疡、以及非甾体抗炎药物引起的溃疡是胃肠道疾病中最常见的疾病。组胺2受体阻滞剂和质子泵抑制剂(PPIs)用于上述症状的治疗，显示出了良好的疗效，同时极大地提高了患者的生活质量。然而，现有药物治疗胃酸相关的胃肠道疾病的满意程度仍不高。如服用质子泵抑制剂过程中，夜间出现的烧心及食管反流症状仍然难以克服，此外服药前3天不能有效缓解相关症状。

钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)是一种新机制的H⁺-K⁺-ATP酶抑制剂，其为可逆质子泵抑制剂。目前上市的有瑞伐拉赞(Revaprazan)、沃诺拉赞(Vonoprazan)及特戈拉赞(Tegoprazan)。

特戈拉赞(Tegoprazan)的化学名为(S)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺，结构如式(1)所示：

WO2007072146以及CN101341149B均公开了特戈拉赞(Tegoprazan)的2种合成方法：

方法一(毫克级制备方法)：

WO2007072146以及CN101341149B引用WO2004054984的合成方式制备A-3化合物，随后在浓硫酸/醋酐条件下乙酰化，经微波反应引入氰基得到A-5化合物，依次经还原、合环、水解、缩合、对甲苯磺酰基保护、醚的氢解、Mitsunobu反应(光延反应)得到A-11化合物，经水解去除对甲苯磺酰基保护基得到A-12化合物，即特戈拉赞消旋体，最后经手性柱拆分得到具有光学活性的特戈拉赞。

该条合成路线需要12步反应(不包括5,7-二氟色满-4-醇的制备)，合成收率仅为2.0％；反应中用到氰化锌，需要对废水进行特殊处理；反应中需要经两次上保护基(苄基保护、对甲苯磺酰基保护)和两次脱除保护基，操作繁琐且增长了反应步骤；终产物需通过手性柱拆分的方式获得，不适合工业化生产。

方法二(十克级制备方法)：

将所得的A-4化合物在铁粉/醋酸条件下还原、合环得到A-13化合物，依次经对甲苯磺酰基保护、酰胺化、脱苄基保护得到A-10化合物，最后与手性醇经Mitsunobu反应得到特戈拉赞前体，再经水解去保护得到特戈拉赞。

尽管方法二已较方法一的路线已有缩短，但合成路线仍然需要9步反应(不包括手性醇的制备)，路线仍较长，总收率为6.8％；反应中使用一氧化碳气体通过偶联制备酰胺，需要特殊的设备来进行反应，存在安全隐患；反应中仍需要两次上保护基(苄基保护，对甲苯磺酰基保护)和两次脱除保护基，同样增加了反应步骤，造成合成效率低下，不利于工业化生产。

对比文献CN101341149B公开了化合物5的制备方法，即在0℃将5,7-二氟色满-4-酮的四氢呋喃溶液加入到由手性试剂(S)-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷、硼烷-二甲硫醚络合物和四氢呋喃组成的混合溶液中，待反应完毕后，采用柱层析进行纯化后手性纯度为86％ee，之后再经己烷进行重结晶获得化合物5，其光学纯度99％ee，收率58％。