[发明专利]一种多功能负载两亲性喜树碱-氟脲苷的靶向混合胶束载药系统及制备方法

权利要求书

1.一种多功能负载两亲性喜树碱-氟脲苷的靶向混合胶束载药系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)两亲性喜树碱-氟脲苷纳米粒子的制备和组装；

(2)靶向混合胶束的制备与组装：

a2)将EDC活化后的羧基聚乙二醇水溶液逐滴加入溶解有双硒化合物的DMF混合液中，搅拌反应，达稳定后向反应液中加入乙酸乙酯，萃取，静置，取下层液，透析，得化合物1：羧基聚乙二醇接联硒化合物；

b2)在无氧低温环境下，将正乙醇胺和三乙胺溶于四氢呋喃中，再加入溶于四氢呋喃的2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷，搅拌过夜后干燥，将所得化合物与双硒化合物溶于无水四氢呋喃中，在异辛酸亚锡催化下搅拌反应，将所得化合物经过无水乙醚沉淀干燥后，再溶于含有三氟乙酸的二氯甲烷中，反应得到化合物2：PAEEG-PBSe；

c2)将RGD肽和化合物2溶于DMSO中，再加入过量EDC和过量N-羟基琥珀酰亚胺搅拌反应过夜，将反应物透析冻干，即得化合物3：多肽氨基乙基乙烯酸盐接联硒化合物；

(3)负载两亲性喜树碱-氟脲苷的靶向混合胶束载药系统的组装：

将两亲性喜树碱-氟脲苷纳米粒子以及步骤(2)中制得的化合物1、化合物3溶于氯仿中，透析得到所述负载两亲性喜树碱-氟脲苷的靶向混合胶束载药系统。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述两亲性喜树碱-氟脲苷纳米粒子的制备和组装方法包括如下步骤：

a1)将戊二酸、EDC溶于氯仿中，再滴入喜树碱溶液，得第一反应液；

b1)将所述第一反应液加热，过滤过量喜树碱，加入EDC后，滴入溶于二甲基亚砜的氟脲苷溶液，反应得第二反应液；

c1)将所述第二反应液，透析后取上清液，得到所述两亲性喜树碱-氟脲苷化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤a1)中，戊二酸、EDC、喜树碱的摩尔量比值为1:(1.1-1.2):(1.1-1.2)。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤b1)中，EDC与氟脲苷的摩尔量比值≤1，优选为0.7-0.9，更优选为0.75-0.8。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a2)中，羧基聚乙二醇、EDC、双硒化合物的摩尔量比值0.1:(0.135-0.15):(1.0-1.15)。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b2)中，正乙醇胺、三乙胺、2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、双硒化合物的摩尔量比值为1:(1-1.5):(1-1.5):(2.5-2.8)。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b2)中，所述三氟乙酸的浓度为5％。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤c2)中，RGD肽、化合物2、EDC、N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔量比值为(1-1.2):(1-1.2):0.074:0.074。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，两亲性喜树碱-氟脲苷脂质体、化合物1、化合物3的摩尔量比值为1:(5-7)：(1-1.5)。

10.一种根据权利要求1-9任一项所述的制备方法制得的多功能负载两亲性喜树碱-氟脲苷的靶向混合胶束载药系统。