[发明专利]一种多功能负载两亲性喜树碱-氟脲苷的靶向混合胶束载药系统及制备方法

说明书

本发明属于肿瘤靶向治疗纳米药物技术领域，具体公开了一种多功能负载两亲性喜树碱‑氟脲苷的靶向混合胶束载药系统及制备方法，包括如下步骤：1)两亲性喜树碱‑氟脲苷化合物的制备和组装；2)靶向混合胶束的制备与组装；3)负载两亲性喜树碱‑氟脲苷的靶向混合胶束载药系统的组装。本发明制备的多功能靶向纳米药物，喜树碱、氟脲苷的二者结合率高，系统载药量高，载药后形成的纳米粒子粒度均匀，分散好，不团聚，稳定性和靶向性高，有利于提高喜树碱‑氟脲苷的协同治疗效果。

技术领域

本发明涉及肿瘤靶向治疗纳米药物领域，特别是涉及一种多功能负载两亲性喜树碱-氟脲苷的靶向混合胶束载药系统及制备方法。

背景技术

多功能纳米药物载体具有高效、精准治疗肿瘤的优点，因此成为现今肿瘤治疗研究的热点方向。肿瘤组织血管通透性高，纳米药物易于在此处实现EPR效应，从而被动靶向。同时，由于肿瘤部位pH的改变，使得外接RGD肽的分子链伸展，RGD肽能够靶向识别肿瘤细胞，达到主动靶向的作用。当纳米药物被肿瘤细胞摄取后，混合胶束内部包裹的喜树碱-氟脲苷被释放。喜树碱为细胞毒性类药物，氟脲苷属于抗代谢类药物，二者协同作用，能进一步提高肿瘤治疗效果。

Lin Zhao等人公开了一种新型以富勒烯为载体的阿霉素药物递送系统治疗潜在肺癌(详见“Journal of Nanoscience and Nanotechnology”,第17期5147-5154页,2017年)，开发了一种新型的方法来制备一种以阿霉素和RGD肽为基础的富勒烯药物输送系统，用于治疗实体肿瘤、肺癌等，但是该方法制作出的纳米药物体系载药量低，且由于化疗药物在粒子外层，极易出现药物泄露。

Chunkai Huang等人研究了用于癌症细胞定位、分布成像和抗癌药物输送的多功能胶束(详见“Advanced Functional Materials”,第17期2291–2297页,(2007年)，该研究提出了一种封装了抗癌药物阿霉素多功能胶束，该胶束是由一个接枝共聚物、一个二嵌段共聚物和两个功能化的二嵌段共聚物进行制备。这种多功能胶束克服了离子电核递送系统中的限制，但是靶向性弱，并且携带药物单一，未实现多种抗癌药物协同治疗的效果。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种多功能负载两亲性喜树碱-氟脲苷的靶向混合胶束载药系统及制备方法，用于解决现有技术中用于治疗肿瘤的纳米载药系统载药量低、稳定性差、靶向性弱、携带药物单一、不能实现多种抗癌药物协同治疗效果等问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种多功能负载两亲性喜树碱-氟脲苷的靶向混合胶束载药系统及制备方法，包括如下步骤：

(1)两亲性喜树碱-氟脲苷纳米粒子的制备和组装；

(2)靶向混合胶束的制备与组装：

a2)将EDC活化后的羧基聚乙二醇水溶液逐滴加入溶解有双硒化合物的DMF混合液中，搅拌反应，达稳定后向反应液中加入乙酸乙酯，萃取，静置，取下层液，透析，得化合物1：羧基聚乙二醇接联硒化合物；

b2)在无氧低温环境下，将正乙醇胺和三乙胺溶于四氢呋喃中，再加入溶于四氢呋喃的2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷，搅拌过夜后干燥，将所得化合物与双硒化合物溶于无水四氢呋喃中，在异辛酸亚锡催化下搅拌反应，将所得化合物经过无水乙醚沉淀干燥后，再溶于含有三氟乙酸的二氯甲烷中，反应得到化合物2：PAEEG-PBSe；

c2)将RGD肽和化合物2溶于DMSO中，再加入过量EDC和过量N-羟基琥珀酰亚胺搅拌反应过夜，将反应物透析冻干，即得化合物3：多肽氨基乙基乙烯酸盐接联硒化合物；

(3)负载两亲性喜树碱-氟脲苷的靶向混合胶束载药系统的组装：

将两亲性喜树碱-氟脲苷纳米粒子以及步骤(2)中制得的化合物1、化合物3溶于氯仿中，透析得到所述负载两亲性喜树碱-氟脲苷的靶向混合胶束载药系统。