[发明专利]一种可工业化合成地屈孕酮的生产工艺

权利要求书

1.一种可工业化合成地屈孕酮的生产工艺，其特征在于包括以下步骤：

S1. 黄体酮与乙二醇、乙酰氯和原甲酸三甲酯在有机溶剂A中于25~45℃下反应1~2.5小时，然后淬灭反应，得化合物3；

S2. 化合物3溶解在溶剂B中，再加入溴代丁二酰亚胺或二溴海因，然后加入自由基引发剂过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈，加热至65~75℃，进行溴代反应，反应完成后得化合物4；

S3. 化合物4加入有机碱催化，在有溶剂C的条件下，氮气/惰性气体保护加热至回流，或在无溶剂的条件下，加热至115~125℃，进行脱溴反应，反应完成后，得化合物5 9α,10β-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩酮；

S4. 将化合物5溶解于溶剂D中，在氮气/惰性气体保护下接受波长范围为265~300纳米的LED光源照射，进行光化学开环反应，得含有开环反应中间体的溶液，然后将含有开环反应中间体的溶液在氮气/惰性气体保护下接受波长范围为305~365纳米的LED光源照射，进行光化学闭环反应，待开环反应中间体转化后，分离得化合物6 9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮；

S5. 化合物6溶解到溶剂E中，加入无机酸进行脱保护反应，反应完成后得化合物7；

S6. 化合物7溶解到溶剂F中，加入浓盐酸加热反应，或将化合物7溶解于乙酸乙酯、THF或甲醇的饱和HCl的溶液中进行反应，反应完成后得目标产物地屈孕酮。

2.根据权利要求1所述的可工业化合成地屈孕酮的生产工艺，其特征在于：

所述有机溶剂A为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、甘醇二甲醚或甘醇二乙醚中的一种或一种以上混合溶剂；

所述溶剂B为二氧六烷、异辛烷、90-120°C沸点的石油醚、环己烷、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种或一种以上混合溶剂；

所述溶剂C为环己烷或甲基四氢呋喃；

所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、甘醇二甲醚、甘醇二乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或环己烷；

所述溶剂E为四氢呋喃、乙腈、丙酮或甲醇中的一种或两者的混合溶剂；

所述溶剂F为四氢呋喃、甘醇二甲醚、甲醇或乙醇中的一种或两种混合溶剂。

3.根据权利要求1所述的可工业化合成地屈孕酮的生产工艺，其特征在于：

步骤S1中，所述淬灭反应是加入三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺进行的；

淬灭反应后，还包括：在-15℃~0℃下冷却，过滤，所得固体用水洗涤，再用乙醇或丙酮洗涤，干燥得化合物3的粗产物。

4.根据权利要求3所述的可工业化合成地屈孕酮的生产工艺，其特征在于：

化合物3的粗产物加入丙酮和吡啶，加热至回流并搅拌0.5~1.5小时后，-15~-5℃冷却，过滤，干燥得精制的化合物3。

5.根据权利要求1所述的可工业化合成地屈孕酮的生产工艺，其特征在于：

步骤S2中，所述溴代丁二酰亚胺为1.1-1.2eq；所述二溴海因为0.55-0.6 eq，所述自由基引发剂为0.01-0.05 eq；

溴代反应完成后，还包括：用反应溶剂B洗滤饼，滤饼再用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷溶液，干燥，在低于40℃下回收二氯甲烷，得化合物4。

6.根据权利要求1所述的可工业化合成地屈孕酮的生产工艺，其特征在于：

步骤S3中，所述有机碱为三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基乙胺或2,4,6-三甲基吡啶；

脱溴反应完成后还包括：减压回收溶剂及有机碱催化剂，然后加入乙腈和甲醇混合溶剂或丙酮和乙腈混合溶剂或丙酮和水混合溶剂，冷却至60℃以下，加二氧六烷或甲基叔丁基醚或丁醚或异丙醚，-15~-5℃冷却，析出固体，过滤，并依次用水、甲醇或乙腈或丙酮洗涤固体，干燥得化合物5。

7.根据权利要求1所述的可工业化合成地屈孕酮的生产工艺，其特征在于：

步骤S4中，反应温度为-35~35℃，整个反应过程中，控制反应温度的范围上下浮动不超过10℃。