[发明专利]一种可工业化合成地屈孕酮的生产工艺

说明书

本发明公开了一种可工业化合成地屈孕酮的生产工艺，以易得的黄体酮为原料，通过羰基保护、溴代、脱溴、光化学开环反应、光化学闭环反应、脱保护、双键异构的步骤制得地屈孕酮，具有起始原料易得、各步骤均易实现、收率较高的优点，且操作简便、绿色环保，易于放大至工业生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及工业化制备地屈孕酮原料药的工艺。

背景技术

地屈孕酮(Dydrogesterone)1，又名去氢孕酮，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，CAS号：152-62-5。地屈孕酮既广泛用于保胎及预防流产，还广泛用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，如:痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等，目前有达芙通(Duphaston地屈孕酮片)和芬吗通 (Femoston雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装)两种剂型，最初由荷兰苏威制药公司（Solvay Pharmaceuticals）研发，1961年全球上市，目前在全球60多个国家注册，150多个国家有销售。仅中国该药物近几年的年均销售额超过8亿元人民币。地屈孕酮化学式见下式 ：

地屈孕酮目前公开的主要合成方法有英国专利GB929271以光甾-4,7,22-三烯-3-酮为原料经4步反应来合成（Scheme 1）。由于每步收率低、起始原料难得到等缺点，基本上不具备工业化生产的可能性。

Scheme 1

美国专利 US3198792公开了以反式孕酮为原料，以四氯苯醌为氧化剂来合成（Scheme 2）.虽然路线短，但所用的原料反式孕酮在天然产物中并不存在，需要通过合成才能得到，且目前合成很困难，并无工业化产品，因此目前也不具备工业化生产的可能。

Scheme 2

比利时专利BE656770公开了以9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩醛为原料，在低温下加入饱和的无水乙醇的氯化氢溶液进行脱保护，以60%左右的产率得到地屈孕酮1（Scheme 3）。其中9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩醛6可以以黄体酮为原料，经羰基保护、氧化、腙化、脱腙、光化学反应后合成得到，但其合成路线及工艺均没有公开。

Scheme 3

世界专利WO2016154772也报道了以9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩6为原料，经a、b两步反应来合成地屈孕酮的方法，以5-10%稀硫酸、5-10%稀盐酸、40-60%浓度的乙酸、或对甲苯磺酸在反应温度在为0-90°C下脱保护得到中间体7，然后中间体再在碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾等碱条件下完成双键的异构化得到1（Scheme 4）。其中原料9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩醛的合成也没有报道。

Scheme 4