[发明专利]N-芳基嘧啶-4-胺类衍生物的制备方法与应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及N‑芳基嘧啶‑4‑胺类衍生物及其应用，其中制备方法包含所述该衍生物具有如下通式（I）所示的物质，作为Janus激酶（JAK）和NF‑kB诱导激酶（NIK或MAP3K14）双靶点抑制剂在预防或治疗炎症性疾病、自身免疫疾病和血液瘤等疾病中的作用于用途。具体包含有该类衍生物及其对应中间体的合成路线，目标产物的分子水平（包括JAK和NIK酶两部分）的酶抑制剂活性的评价方法与数据结果，进一步的良好的KMS‑12‑BM细胞水平评价方式与相应的增殖抑制活性结果。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及N-芳基嘧啶-4-胺类衍生物的制备方法与应用。

背景技术

“免疫性疾病”包含过敏、自身免疫疾病、自发炎症综合征和免疫缺陷病，这些疾病的产生都源自于免疫系统功能的失调。近年来，针对自身免疫和炎症过程的小分子抑制剂，一直是学术界和医药工业界研究者们关注的热点。

在过去的50年里靶向例如：类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎(PSA)及系统性红斑狼疮(SLE)的多个大分子抗体药物获FDA批准。例如贝利木单抗(belimumab,Benlysta)在该类疾病的预防与治疗方面取得了重大进展，但却同时面临着相当大的挑战和难题。患者在应用该治疗药物时需要接受长达十年左右的治疗并且给药途径单一(静脉输入)，由此患者的依从性可见一般。另外患者的病情虽然可以得到一定程度的控制，但却不能完全避免治疗的过程中的病情复发、药物的耐受性变差等情况的出现。另一方面，新型小分子抑制剂为大分子治疗失败的患者提供了替代方案；对于小分子抑制剂的组合疗法：多途径多靶标抑制剂成为保证患者有效治疗的替代疗法，也为对于大分子抗体类药物治疗失败的患者带来了福音。

对于小分子抑制的开发工作大部分聚焦于炎症信号传导途径中心节点的关键激酶上。虽然在研究人员的持续关注与不懈努力下，已有30多种FDA批准的小分子激酶抑制剂，但目前却有且仅有一种激酶抑制剂(JAK抑制剂)被批准用于自身免疫和炎症性疾病的治疗。

Janus激酶(JAKs)是一类细胞内部的非跨膜型酪氨酸激酶家族。家族一共有四位成员分别是：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，它们通过与JAK家族成员间的同源或异源配对而发出不同的生理信号，继而产生不同的生物学意义。JAK-STAT信号通路广泛介导着生命体细胞的增殖、分化、转移、凋亡、恶性转化以及免疫调节等过程；目前的研究表明JAK-STAT通路的异常活化与多种疾病发生发展相关如：类风湿性关节炎、银屑病、血小板增多症、骨髓纤维化增生及骨髓瘤等。

NF-κB是体内一种非常重要的转录因子，包括了RelA,RelB,c-Rel,NF-κB1和NF-κB2，其在免疫反应、炎症反应、肿瘤形成、外周淋巴器官的发育和淋巴细胞成熟等多种生物学过程中表现出重要的作用。有研究表明细胞通过两条信号传导通路活化NF-κB使其从胞浆转移至细胞核，一种是经典NF-κB信号传导通路，另一种是非经典NF-κB信号传导通路。近年来愈来愈多的实验表明许多恶性血液系统疾病和自身免疫疾病与非经典的NF-κB的异常活化有着密切联系。因此，研究非经典NF-κB信号传导通路的活化及其调节机制对揭露炎症性疾病、自身免疫性疾病及其恶性血液系统疾患的发病机理，以及寻找新的药物作用靶点具有重要意义。

发明内容

本发明通过对已报道的JAK和NI K小分子抑制剂与对应蛋白的晶体结构之间的结合模式进行分析，总结出相应的构效关系。随后我们分别以基于结构的药物设计(SBDD)和合成化学为手段设计与合成出了一系列含有N-芳基嘧啶-4-胺类的具有全新结构体特征的化合物，即提供了N-芳基嘧啶-4-胺类衍生物的制备方法与应用，通过分析分子及细胞水平的体外活性数据表明：本发明的化合物对JAK和NI K均具有较好的蛋白抑制活性，且化合物对KMS-12-BM细胞增殖同样具有较好的抑制活性。综上实验结果证实了这些化合物的药用组合类型以及这类化合物作为Janus激酶(JAK)和NF-kB诱导激酶(NI K或MAP3K14)双靶点抑制剂在预防或治疗炎症性疾病、自身免疫疾病和血液瘤等疾病上的应用价值。