[发明专利]N-环-氨基嘧啶衍生物及其用途

说明书

本发明涉及一种N‑环‑氨基嘧啶衍生物及其用途，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。本发明所述化合物或所述药物组合物可以用作可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及N-环-氨基嘧啶衍生物及其用途，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。所述化合物或所述药物组合物可以用作可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂(sGC stimulator)。

背景技术

环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)是一种具有细胞内信息传递作用的第二信使(second messenger)；其与从内皮组织释放出来并传输激素与机械信号的一氧化氮(NO)一起，形成了NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化三磷酸鸟苷(GTP)生物合成cGMP。此族类目前已知的代表可以根据结构特征和配位体类型分为两组：可被利钠肽激活的粒状鸟苷酸环化酶，和可被NO激活的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性的鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成，并且每个异源二聚体非常可能包含一个血红素，这是调节中心的一部分。NO能够与血红素的铁原子结合，从而显著地提高酶的活性。相反地，不含血红素的酶则不能被NO激活。一氧化碳(CO)也能够附着到血红素的中心铁原子上，但是CO的激活作用明显低于NO。

通过形成cGMP，和由此所产生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在各种生理过程起着重要的作用，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖中、在血小板聚集和血小板粘附和在神经元信号传输中、以及在基于上述过程紊乱的疾病中。在病理生理学条件下，NO/cGMP系统可被抑制，这可导致例如高血压、血小板激活、细胞增生、内皮机能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍等疾病。

基于预期的更高有效性和更少副作用，通过不依赖于NO的途径调节cGMP信号通路来治疗这些疾病是非常有前途的。基于NO的化合物，如有机硝酸盐类，对可溶性鸟苷酸环化酶进行治疗性刺激是通过生物转化形成的NO进攻血红素的中心铁原子激活可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用，耐受性的产生也是此类治疗方法的缺点之一。

可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)广泛存在于哺乳动物的细胞溶质内，在肺部和脑部的含量相对较高，是一氧化氮(NO)-sGC-环磷酸鸟苷(cGMP)信号通路中关键的信号转导酶，sGC在体内被激活后会催化GTP转化为cGMP。cGMP是一种重要的二级信使分子，通过激活其下游的多种效应分子，如磷酸二酯酶(PDE)、环核苷酸门控离子通道(CNG)和蛋白激酶G(PKG)等，进而引发下游一系列级联反应，在胃肠系统、血液循环系统和神经系统中发挥重要的生理功能，如促进血管和平滑肌舒张，抑制血小板凝聚、血管重塑、细胞凋亡和炎症发生以及参与神经传递等。

sGC是NO的敏感器和受体，其含有α和β两个亚基，每个亚基分别具有3个结构域，包括血红素结构域、中心结构域和催化结构域，其中两个亚基的血红素结构域共享有一个血红素。NO结合到sGC的血红素后，激活sGC，催化其底物GTP转化为二级信号分子cGMP，开启PKG信号通路，导致血管舒张。sGC作为NO的受体，在心血管系统和神经系统中扮演着重要的角色，NO信号发生紊乱会导致生理功能的失调，从而引发各种疾病。因此，sGC刺激剂作为可以直接激活sGC的新型药物，越来越受到人们的关注。

sGC刺激剂在体内对sGC具有双重作用机制，当NO浓度较低时，可以直接激活sGC；当NO具有一定水平时，又可以与NO协同作用，从而激活sGC催化底物三磷酸鸟苷(GTP)转化为二级信使分子环磷酸鸟苷(cGMP)，进而参与调节许多重要的生理过程，例如促进血管和平滑肌舒张；抑制血小板凝集、血管重塑等。sGC刺激剂激活sGC还会介导TGF-β等其他信号通路，从而发挥抗纤维化、抗肿瘤等作用。因此，NO/sGC/cGMP通路成为治疗多种心血管疾病，如肺动脉高压、急性心衰、心绞痛和心肌梗死诱发血管重构等的有效靶标。