[发明专利]一种(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法及其应用

权利要求书

1.一种(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

其中，R₁为Bn、COOEt、COOMe、COOn-Pr、COOi-Pr、COOn-Bu或Boc；

R₂为碘、溴或氯；

所述的(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法包括以下步骤：

1)以甘氨酸乙酯、卤代试剂、三乙胺为原料，经亲核取代反应制得化合物1；具体过程包括：称取甘氨酸乙酯溶于二氯甲烷，降至0℃，依次滴加三乙胺和氯甲酸甲酯，加毕升至室温，继续反应3～6h，加入稀盐酸，分液，有机相依次用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物1；

2)以化合物1、丙烯酸乙酯、叔丁醇锂为原料，经闭环反应制得化合物2；具体过程包括：称取化合物1溶于四氢呋喃，加入丙烯酸乙酯，降至0℃，分批加入叔丁醇锂，加毕升至室温，继续反应1～4h，用醋酸调pH为中性，减压蒸除溶剂，异丙醚萃取，干燥，浓缩，用异丙醚-正己烷重结晶分离得到化合物2；

3)以化合物2为原料，经亲核取代反应制得化合物3；具体过程包括：称取三苯基膦溶于甲苯，降至0℃，依次缓慢滴加液溴的甲苯溶液、以及三乙胺和化合物2的甲苯溶液，加毕升至室温，继续反应4～8h，用亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，萃取，干燥有机层，减压蒸除溶剂，得到化合物3；

4)以化合物3、乙烯硼酐吡啶络合物、醋酸钯、碳酸钾为原料，在氮气保护下，经偶联反应制得化合物4；具体过程包括：称取化合物3、乙烯硼酐吡啶络合物、醋酸钯和碳酸钾，在氮气保护下溶于二氧六环，升温至100℃，反应8～10h，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，依次用食盐水、水洗涤，干燥，减压蒸馏，得到化合物4；

5)以化合物4、三乙胺、二乙酸根[(S)-(-)-5,5′-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4′-二-1,3-苯并二噁茂]钌(II)为原料，经催化氢化反应制得化合物5；具体过程包括：称取化合物4、三乙胺和二乙酸根[(S)-(-)-5,5′-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4′-二-1,3-苯并二噁茂]钌(II)溶于甲醇，向反应釜中加入氢气，升温至66℃，反应4～6h，降至室温，过滤，浓缩得到化合物5；

6)以化合物5为原料，经水解和脱保护反应，制得目标化合物6，即(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；具体过程包括：称取化合物5溶于氢氧化钠溶液，室温搅拌0.5～3h，用稀盐酸调pH至2～4，加入乙酸乙酯萃取，有机层干燥，过滤，减压浓缩，得到目标化合物6，即(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。

2.根据权利要求1所述的(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，R₂为溴或氯。

3.根据权利要求1所述的(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂还包括溴甲苯、氯甲苯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁酯或氯甲酸叔丁酯。

4.根据权利要求1所述的(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应温度为-5～30℃。

5.一种权利要求1～4任一项方法在制备具有(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸结构的药物中的应用。