[发明专利]一种(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法及其应用

说明书

本发明实施例公开了一种(3R,4S)‑4‑乙基吡咯烷‑3‑羧酸类化合物的制备方法及其应用，涉及药物合成技术领域。本发明以甘氨酸乙酯为原料，依次经氨基加保护基、闭环、取代、偶联、催化加氢、水解和脱保护基合成得到(3R,4S)‑4‑乙基吡咯烷‑3‑羧酸。该反应合成的目标产物具有较高的产率和手性纯度，同时还具有原料简单易得，合成路线简单，反应条件温和，分离纯化操作简单，合成成本低的优点。

技术领域

本发明实施例涉及药物合成技术领域，具体涉及一种(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法及其应用。

背景技术

乌帕替尼(Upadacitinib)是艾伯维公司研发的每日口服一次的JAK1选择性抑制剂，2019年8月被FDA批准上市，用于治疗类风湿关节炎。JAK激酶(Janus kinase)，是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去，包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2四个成员，在细胞因子受体超家族成员的信号转导中发挥重要作用。JAK在免疫介导的疾病病理生理过程中发挥重要作用，可以用于治疗一些自身免疫性疾病如治疗特应性皮炎、风湿性关节炎，银屑病、溃疡性结肠炎等。

其中(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸是制备乌帕替尼的关键手性原料，其化学结构如式(Ⅰ)所示。

目前制备(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸主要有以下合成方法：

1.专利US 20110311474 A1以2-戊炔酸乙酯为起始物料，经过linder还原、合环、手性拆分和催化反应得到目标化合物。合成路线如式(Ⅱ)所示，起始物料昂贵，且用到剧毒品N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺进行合环反应，另外，需要利用手性拆分方式得到目标化合物，导致整条路线收率较低，原子利用率低，成本高昂。

2.专利WO 2019016745 A1以2-戊炔酸乙酯为起始物料，经水解、缩合、还原、合环、水解和还原反应得到目标化合物。合成路线如式(Ⅲ)所示，此路线同样起始物料价格昂贵，且用到剧毒品N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺进行合环，另外利用手型辅剂的方式进行手性专一化合物的合成，但文献并未报道产物的手性纯度。

3.专利WO 2019016745 A1以丙二酸二乙酯为起始物料，经过缩合、micheal加成、还原-合环、取代、拆分、催化氢化得到目标化合物，合成路线如式(Ⅳ)所示，该路线较长，且用到手性拆分，收率较低，导致产品价格昂贵，原子利用率低。

4.专利WO 2017066775 A1以N-CBZ-甘氨酸乙酯为起始物料，经迈克尔加成-缩合、酯化、金属偶联、手性还原和水解反应，得到目标化合物。合成路线如式(Ⅴ)所示，该路线使用强腐蚀性试剂三氟甲磺酸酐，环境不友好，且使用高毒易自燃腐蚀性液体三乙基硼酸，不易操作。且作为医药中间体，三氟甲磺酸酐的使用，引入了磺酸酯潜在基因毒性杂质。

发明内容

为此，本发明实施例提供一种(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法及其应用，以解决现有合成方法中存在的需要使用剧毒品或强腐蚀性试剂，采用手性拆分而收率较低，以及成本高昂等的问题。

为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：

根据本发明实施例的第一方面，本发明实施例提供了一种(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法，合成路线如下：

其中，R₁为Bn、COOEt、COOMe、COOn-Pr、COOi-Pr、COOn-Bu或Boc；