[发明专利]聚乙二醇-树枝状聚赖氨酸/酸酐-顺铂复合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种聚乙二醇‑树枝状聚赖氨酸/酸酐‑顺铂复合物，以聚乙二醇‑树枝状聚赖氨酸为载体，将顺铂通过酸酐作为间隔基连接在所述载体中聚赖氨酸嵌段的侧氨基上得到，该复合物实现了对药物的可控释放及细胞毒性的调节，可同时输送多种药物，提高了药物疗效，具备巨大的临床转化价值。本发明还提供了上述复合物的制备方法及其在抗肿瘤药物输送中的应用，本发明的制备方法步骤简单，适于工业化大量生产，在抗肿瘤药物的输送领域具备巨大的临床转化价值。

技术领域

本发明属于抗癌药物制备领域，具体涉及一种聚乙二醇-树枝状聚赖氨酸/酸酐-顺铂复合物作为抗肿瘤药物及其制备方法和应用。

背景技术

顺铂是临床上广泛应用的一种化疗药物，具有抗癌谱广、疗效好、与多种抗癌药物有协同作用等特点。虽然该药物在非小细胞肺癌、睾丸、卵巢、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种实体瘤中有效，但顺铂的溶解性低、靶向性差、对正常器官组织也有巨大的毒副作用，尤其对肾脏结构和功能有重大影响。另外，一些癌细胞对顺铂具有一定的耐药性，严重限制了其临床给药剂量和疗效。

纳米药物传递系统的优势已广为人知，它不仅能延长药物在体循环中的半衰期，还能持续或环境敏感性地靶向释放药物以减小系统毒性。另外，负载了两种或多种药物的纳米载药体系还能产生协同效应，克服单一药物治疗时的细胞耐药性。

目前已有多种高分子-顺铂纳米药物正在进行临床实验或已经实现临床化，如顺铂的PEG脂质体药物LipoplatinTM已经通过临床试验成功上市，具有长循环和高肿瘤蓄积的特点，其阴离子脂质双分子层促进了药物跨越细胞膜，然后在细胞内脂肪酶的降解下实现了药物的有效释放。Mebiopharm公司公开了由转铁蛋白修饰的奥沙利铂脂质体MBP-426，通过与转铁蛋白受体连接，MBP-426可以有效介导药物优先与肿瘤细胞结合；在I期临床试验中MBP-426已经表现出有效的抗肿瘤活性，其II期临床试验正在进行。Kataoka课题组合成了一系列聚乙二醇-聚谷氨酸(PEG-b-pGlu)的高分子-顺铂络合物(NC-6004)，已成功进入对胰腺癌的三期临床试验，已完成对非小细胞肺癌和膀胱癌的临床二期试验，体现出了较好的治疗效果。

除了上述己进入临床试验阶段的顺铂脂质体之外，近年来药学科学家也在积极探索新型顺铂复合物脂质体，以解决顺铂毒性大、载药量低、释药困难等问题。如Zhou等将顺铂与十八烯酸的羧基聚合并包载于卵磷脂、十八油酸、胆固醇和mPEG—DSPE制备的空白脂质体，提高了顺铂的载药量和释放量；其在体外释放试验中，也表现出良好的药物持续释放效果。其原因是在药物释放后期，顺铂的氯离子与十八烯酸的羧基发生了交换反应，使得顺铂可以继续释放，目前这种顺铂脂质体仍处于临床前研究阶段。

综上所述，如何提供一种纳米药物传递系统以提高药物疗效及实现药物可控释放是目前研制抗肿瘤药物中亟待解决的重要问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于药物输送的聚乙二醇-树枝状聚赖氨酸/酸酐-顺铂复合物，该复合物实现了对药物的可控释放及细胞毒性的调节，可同时输送多种药物，提高了药物疗效，具备巨大的临床转化价值。

本发明的另一目的还在于提供了上述聚乙二醇-树枝状聚赖氨酸/酸酐-顺铂复合物的制备方法及其应用。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种聚乙二醇-树枝状聚赖氨酸/酸酐-顺铂复合物，以具有1～8代树枝状聚赖氨酸结构的二嵌段共聚物聚乙二醇-树枝状聚赖氨酸为载体，将顺铂通过酸酐作为间隔基连接在所述载体中聚赖氨酸嵌段的侧氨基上得到；所述聚乙二醇嵌段的数均分子量为200～44000。