[发明专利]一种盐酸厄洛替尼的制备方法有效
| 申请号： | 201911110490.X | 申请日： | 2019-11-14 |
| 公开（公告）号： | CN110894189B | 公开（公告）日： | 2021-07-06 |
| 发明（设计）人： | 刘振腾;朱绪辉;徐桂超;曲宝慧;李晓乐 | 申请（专利权）人： | 山东罗欣药业集团股份有限公司;山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司;山东裕欣药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D239/94 | 分类号： | C07D239/94 |
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| 地址： | 276017 山东*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 盐酸 厄洛替尼 制备 方法 | ||
1.一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
1)2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸与甲酰胺反应生成化合物5；
2)化合物5与溴代试剂在催化剂作用下发生反应，生成化合物4；
3)化合物4在碱及催化剂下与3-乙炔基苯胺反应，生成化合物3，所述的催化剂为1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐，所述的碱为K3PO4；
4)化合物3与48％w/w氢溴酸在催化剂作用下，反应得化合物2，所述的催化剂为醋酸；
5)化合物2与碘乙基甲基醚在碱及催化剂的作用下生成盐酸厄洛替尼；
2.根据权利要求1所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应温度为110～115℃，2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸、甲酰胺的物质的量比为1:1.0～2.0。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应溶剂为二氯甲烷，溴代试剂为四溴化碳，所述的催化剂为三苯基膦；化合物5、溴代试剂、催化剂的物质的量比为1:1.1～1.4:1.3～1.5。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤3)中，反应溶剂为N，N-二甲基乙酰胺，反应温度为90℃；3-乙炔基苯胺、化合物4的物质的量比为1:1.0～1.1；3-乙炔基苯胺、催化剂的物质的量比为1:0.005～0.01；3-乙炔基苯胺、碱的物质的量比为1:2.5。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤4)中，反应温度为115℃。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤5)中，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮，所述的催化剂为四正丙基碘化铵，碱为吡啶，化合物2、催化剂、碱、碘乙基甲基醚的物质的量比为1:0.2～0.7:1.0～2.0:1.0～1.5。
7.根据权利要求2所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中，2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸、甲酰胺的物质的量比为1:1.7。
8.根据权利要求3所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，化合物5、溴代试剂、催化剂的物质的量比为1:1.25:1.35。
9.根据权利要求4所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤3)中，3-乙炔基苯胺、化合物4的物质的量比为1:1.05；3-乙炔基苯胺、催化剂的物质的量比为1:0.007。
10.根据权利要求6所述的一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，步骤5)中，化合物2、催化剂、碱、碘乙基甲基醚的物质的量比为1:0.4:1.5:1.3。
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